Decoding the tumor-microbiota crosstalk in KRAS-driven LUAD (AIRC - borsa di studio Italy Post-Doc 2022)

Premessa Le mutazioni di KRAS sono alterazioni comuni negli adenocarcinomi polmonari (LUADs), solitamente associate a una cattiva prognosi sfavorevole nei pazienti. Sebbene nuove terapie mirate siano in fase clinica, si è già sviluppata una resistenza. Nonostante le nuove terapie mirate siano in fase clinica, si è già sviluppata una resistenza e sono necessarie ulteriori ricerche per chiarire le basi molecolari di questa segnalazione aberrante. A questo a questo proposito, il ruolo del microbiota è emerso di recente nella ricerca sul cancro, poiché la formazione di un tumorale (TME) è associata a disbiosi, che possono peggiorare il quadro patologico e modificare la risposta alle terapie. Ipotesi L'inizio della LUAD, originata dalla mutazione di KRAS nei topi, ha spinto la flora batterica commensale nativa del polmone sotto pressione selettiva. polmonare sotto pressione selettiva, che a sua volta ha esacerbato la gravità del tumore. Ipotizziamo che la TME, determinata da KRAS TME distintiva selezionerebbe alcune specie disbiotiche che, producendo classi uniche di metaboliti, potrebbero interferire non solo con l'evoluzione del tumore, possono interferire non solo con l'evoluzione del cancro, ma anche con i trattamenti. Pensiamo anche che, al contrario, i probiotici potrebbero modulare positivamente probiotici potrebbero modulare positivamente il crosstalk con l'ospite. Abbiamo dimostrato in vitro che un diverso genetico può determinare risposte diverse delle cellule di cancro al polmone a un probiotico, con un impatto promettente anche sulla resistenza alle terapie. un impatto promettente sulla resistenza alle terapie. Obiettivi L'obiettivo di questo studio è quello di esplorare la segnalazione interdomiciliare che avviene tra microbiota e LUADs che derivano da mutazioni di KRAS. Ci proponiamo di descrivere le specie selezionate nel microbiota disbiotico, i metaboliti chiave coinvolti in questa comunicazione, i metaboliti chiave coinvolti in questa comunicazione e l'impatto sulle cellule tumorali. Inoltre, siamo interessati a individuare specie batteriche peculiari che potrebbero influenzare gli esiti della patologia e le risposte alle terapie. Disegno sperimentale In primo luogo, condurremo esperimenti in vitro per comprendere meglio l'atteggiamento del microbiota sano nei confronti del modello di tumore al polmone guidato da KRAS: le colture tumorali 2D e 3D saranno infettate con i batteri, e i trascrittomi e i metaboliti chiave trascrittomi e i metaboliti chiave coinvolti. I tratti fenotipici dei batteri, le cellule tumorali, i segnali a valle e i chemioterapici. Inoltre, caratterizzeremo gli effetti antitumorali putativi di alcuni probiotici. In secondo luogo, valuteremo come l'instaurazione di una TME impegnata TME possa avere un impatto sul microbiota polmonare di topi come modelli in vivo di LUAD guidate da KRAS. Questo obiettivo sarà raggiunto con la caratterizzazione delle firme batteriche, dei trascrittomi e dei metabolomi durante lo sviluppo del tumore; tuttavia, analizzeremo le risposte molecolari tumorali nei topi SPF rispetto a quelli GF, definendo anche le diverse risposte molecolari dei topi SPF. rispetto ai topi GF, definendo anche le diverse risposte ai chemioterapici e alle terapie mirate. Risultati attesi Questo studio sulla relazione tra microbiota e TME non solo contribuirà a riformare e modernizzare la conoscenza della tumorigenesi-driven nelle LUAD, con l'obiettivo finale di sviluppare terapie più razionalizzate ed efficienti, ma contribuirà anche a far luce sul complesso scenario delle interazioni tra microbiota e cancro.