Studio delle fasi iniziali della tumorigenesi mediata da KRas in vivo per identificare nuovi bersagli terapeutici contro il cancro

Negli ultimi decenni, le terapie antitumorali nella pratica clinica si sono basate principalmente sull'uso di agenti citotossici. Successivamente, l'identificazione e l'implementazione di trattamenti terapeutici innovativi è stata strettamente collegata alla comprensione della biologia dei processi tumorali. Le cellule in grado di supportare la trasformazione del tumore sono definite come una frazione della popolazione cellulare tumorale in grado di riprodurre il tumore di origine. A seconda del tipo di tumore, queste cellule possono essere effettivamente cellule staminali, cellule progenitrici di linee cellulari specifiche o anche cellule differenziate. In ogni caso, la caratterizzazione delle cellule responsabili delle prime fasi della trasformazione tumorale potrebbe essere decisiva per lo sviluppo di terapie antitumorali specifiche. Idealmente, future strategie terapeutiche dovrebbero combinare un approccio classico (citotossico) accompagnato da terapie specifiche dirette contro le cellule responsabili dell’espansione clonale del tumore, eliminando così la possibilità di recidiva. Il cancro del polmone è la principale causa di morte associata al tumore in tutto il mondo, con una sopravvivenza mediana a 5 anni inferiore al 15%. Il 30% dei casi di adenocarcinoma polmonare presenta mutazioni attivanti nell'oncogene KRAS. Evidenze sperimentali accumulate attraverso lo studio di modelli animali, compresi quelli generati nel nostro gruppo, mostrano che l'attivazione di KRAS favorisce la proliferazione cellulare e induce il fenomeno della trasformazione oncogenica. L'identificazione e la successiva caratterizzazione delle primissime fasi della trasformazione guidata da KRAS delle cellule epiteliali polmonari forniranno informazioni utili per determinare i meccanismi molecolari che governano l'inizio e lo sviluppo dell'adenocarcinoma polmonare e per progettare future terapie specifiche e migliori test diagnostici. L'obiettivo del progetto FuTURO è caratterizzare le fasi iniziali della tumorigenesi indotta da KRAS in vivo al fine di indagare i meccanismi genetici, epigenetici, trascrizionali o biologici responsabili della suscettibilità alla trasformazione guidata da KRAS. Il progetto FuTURO è strettamente allineato al progetto KARMA finanziato dall'ERC perché entrambi gli studi sono dedicati alla comprensione di meccanismi ad oggi sconosciuti che regolano l'attività aberrante dell'oncogene KRAS. I risultati ottenuti in KARMA, focalizzati sulla caratterizzazione del complesso KRAS funzionale a livello della membrana cellulare in relazione all'effetto di contro-bilanciamento della proteina KRAS wild-type, completeranno e supporteranno i dati di FuTURO che si concentreranno sulla relazione tra frequenza allelica tra KRAS wild-type e mutante, epigenetica e regolazione dello splicing di KRAS come determinanti chiave per le fasi iniziali della tumorigenesi causata da KRAS.