Il termine malattia del rene policistico (PKD) indica un gruppo di malattie monogeniche che alla fine portano alla malattia renale allo stadio terminale (ESRD), una condizione che spesso richiede la dialisi o il trapianto di organi1. Tra le diverse forme di PKD, la PKD autosomica dominante (ADPKD) rappresenta la malattia renale ereditaria più comune, colpendo quasi 1 persona su 1000 in tutto il mondo2.
Il segno distintivo comune che caratterizza la PKD è la formazione bilaterale e la progressiva espansione di cisti renali piene di liquido, che sono la ragione principale per cui si verifica l'insufficienza renale nei pazienti affetti.
Tre geni sono stati associati alla PKD, vale a dire PKD1 e PKD2, le cui mutazioni eterozigoti portano all'ADPKD, e PKHD1, che di solito porta mutazioni omozigoti o eterozigoti composte che portano alla forma autosomica recessiva della PKD.
PKD1 è il gene più frequentemente mutato nell'ADPKD. È composto da 46 esoni che codificano per la policistina-1 (PC-1), una grande glicoproteina transmembrana, che si localizza nelle ciglia primarie, localizzate nella porzione apicale delle cellule epiteliali del tubulo prossimale renale. PC-1 interagisce attraverso il suo dominio C-terminale con Polycystin-2 (PC-2) e insieme formano un tetramero che contiene una catena PC-1 e tre molecole PC-2.
La funzione di PC-1 rimane in gran parte sconosciuta, sia in condizioni normali che nelle cellule cistiche. Alcuni punti fermi sono che i) funziona come regolatore del canale cationico permeabile al calcio PC-2, regolando l'omeostasi del calcio intracellulare3. Inoltre, ii) è coinvolto nelle interazioni cellula-cellula e cellula-matrice4 e iii) modula diverse vie di trasduzione del segnale GPC (PI3K, Wnt, JAK/STAT e mTOR)5,6. Si propone che il complesso di policistina ciliare media le vie di segnalazione dipendenti dal calcio in risposta a segnali meccanici o chimici attraverso un meccanismo sconosciuto.
Diversi tipi di varianti genetiche possono influenzare non solo i livelli proteici complessivi, ma anche la biogenesi, il traffico e la stabilità del PC-1 e la sua capacità di interagire con il PC-2. Alla fine, tutte queste mutazioni portano al principale risultato fenotipico, che è la formazione e l'espansione delle cisti, attraverso un meccanismo che non è ancora del tutto compreso. Una possibile ipotesi collega le alterazioni dell'espressione e della complessazione del PC-1 alle modificazioni delle concentrazioni intracellulari di calcio e cAMP, modificando in ultima analisi le vie di segnalazione critiche7-9 Da un punto di vista genetico, la formazione di cisti avviene attraverso un meccanismo a doppio colpo, secondo il quale un cellula tubulare che ha ereditato una variante genetica in un allele PKD1 o PKD2, perde il secondo allele, attraverso un meccanismo simile a quanto descritto per le cellule tumorali. Sono state descritte centinaia di varianti della linea germinale nella PKD1 e ci sono database che le catalogano e le assegnano un punteggio secondo i criteri ACMG, aiutando i genetisti a formulare una diagnosi.
Clinicamente, l'ADPKD è caratterizzata da eterogeneità nella presentazione e nell'evoluzione della malattia, con cinetiche di progressione molto diverse verso l'insufficienza renale allo stadio terminale. Ci sono alcune indicazioni di una correlazione genotipo-fenotipo, con mutazioni troncanti generalmente associate a una più rapida formazione di cisti e peggioramento della funzione renale rispetto alle mutazioni missenso10. Tuttavia, è molto difficile fare previsioni sull'evoluzione della malattia, in particolare se la storia familiare è silente e in presenza di mutazioni missenso o in presenza di varianti di significato sconosciuto che possono essere particolarmente difficili da interpretare. Inoltre, dati recenti indicano che alcuni pazienti sono portatori di più di una mutazione PKD1 o di ulteriori varianti genetiche rare nei cistogeni: queste va