Analisi genomica e validazione molecolare, fenotipica e clinica delle mutazioni del pathway di NF-kB nel linfoma diffuso a grandi cellule B del cane- IZSVe 04/20 RC

Il linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) è la malattia linfo-proliferativa più frequente nel cane ed è caratterizzato da una elevata incidenza, decorso clinico aggressivo, eterogeneità molecolare e complessità genetica. I meccanismi di attivazione del fattore di trascrizione NF-kB, aberranti e non sono stati descritti in numerosi tumori dell’uomo e nel DLBCL le mutazioni nei geni che attivano NF-kB sono stati identificate per la messa a punto di farmaci target. Dati preliminari nel DLBCL canino suggeriscono meccanismi genetici simili, ma ad oggi nessuno studio è stato condotto per valutarne il ruolo funzionale e clinico. Inoltre, l’aumento dell’espressione genica e proteica dei due check-point immunitari principali, PD-1 e PD-L1, è stato associato ad una ridotta sopravvivenza e tempo di recidiva in cani affetti da DLBCL. I meccanismi associati a tale stimolazione non sono ad oggi chiariti nel cane, mentre è noto che i fattori di trascrizione coinvolti nella produzione di citochine infiammatorie come JAK/STAT1, IRF-1 e soprattutto NF-kB possano contribuire all'espressione di PD-L1 e PD1 nelle neoplasie linfo-ematopoietiche dell’uomo. L’identificazione di questi eventi mutazionali risulta pertanto un passaggio fondamentale per capire i meccanismi alla base di questo tumore, identificare delle classi di rischio associate ai profili mutazionali e gestire al meglio i pazienti dal punto di vista terapeutico. In virtù delle similarità con la controparte umana, il DLBCL è un modello ideale per studi comparativi e sviluppo di farmaci in clinical trial.