Il carcinoma prostatico è il tumore più frequente nella popolazione maschile dei Paesi occidentali. Nei tumori prostatici metastatici e in stadio avanzato, la terapia di deprivazione androgenica rappresenta la prima scelta, ma spesso, compaiono fenomeni di resistenza. Si sviluppa il cosiddetto carcinoma prostatico resistente alla castrazione (CPRC), con una sopravvivenza di soli 12 mesi. In tali casi si fa ricorso alla chemioterapia, che però ha un’efficacia limitata ed è complicata dalla comparsa di tossicità sistemica. Pertanto, nuovi approcci terapeutici si rendono necessari per il trattamento dei CPRC.
Dickkopf 1 (DKK1) è un inibitore della via di segnalazione di Wnt e la sua espressione è aumentata in diversi tipi di tumore. In pazienti con carcinoma prostatico che hanno sviluppato metastasi ossee, si osserva un aumento di DKK1, sia a livello sierico, sia nel tessuto prostatico. Inoltre, recentemente, è stato dimostrato che l'espressione di DKK1 nel carcinoma prostatico è correlata alla capacità di metastatizzare e a una prognosi peggiore. Tutto questo suggerisce che DKK1 possa essere un target per lo sviluppo di una nuova terapia dei CPRC.
Scopo del presente progetto sarà la valutazione del ruolo di DKK1 nella crescita e metastatizzazione dei CPRC. Lo studio sarà condotto in vitro sia su linee tumorali stabilizzate sia su colture primarie di tumori provenienti da pazienti operati per tumore avanzato della prostata, e in vivo in un modello animale.
Nella fase 1 si valuterà la capacità del silenziamento di DKK1 di indurre morte cellulare e riduzione della capacità migratoria in linee stabilizzate; nella fase 2 si valuterà, nelle stesse linee, la capacità della delezione di DKK1 mediata da CRISP/CAS9 di indurre morte cellulare e riduzione della capacità migratoria; nella fase 3 si valuterà l’effetto del silenziamento di DKK1 in colture primarie ottenute da tumori di pazienti sottoposti ad intervento chirurgico; nella fase 4 si valuteranno, nel modello animale in vivo, gli effetti della delezione di DKK1 mediata da CRISPR/CAS 9 sulla inibizione della crescita tumorale e sulla capacità di metastatizzazione dei tumori prostatici.
Il presente studio definirà pertanto il razionale preclinico per il trattamento dei tumori avanzati della prostata attraverso un nuovo approccio di target therapy che utilizzi il silenziamento di DKK1. Successivi studi clinici consentiranno di definire gli schemi di trattamento atti a raggiungere quanto ci si prefigge con questa ricerca: migliorare la sopravvivenza e la qualità di vita di pazienti affetti da tumore prostatico in stadio avanzato.