Understanding and targeting the biological and molecular properties of early metastatic colorectal cancers
Progetto Background: Il cancro del colon-retto (CRC) rappresenta il 10% dei decessi correlati al cancro. La prognosi si basa principalmente sullo stadio e il 50% dei pazienti con CRC in stadio III presenta una recidiva entro 5 anni. La chemioterapia adiuvante rappresenta il trattamento standard per i pazienti allo stadio III, in quanto non sono disponibili biomarcatori in grado di definire la propensione metastatica e la sensibilità alla terapia. Quasi il 50% dei pazienti guarisce con la sola chirurgia, quindi un numero rilevante di individui potrebbe essere risparmiato dal trattamento adiuvante. Pertanto, la distinzione in soggetti in cui il CRC ha una bassa propensione alla progressione (Born to Be Good, BBG) da quelli con forme aggressive (Born to Be Bad, BBB) rappresenta un'esigenza clinica non ancora soddisfatta. Sulla base di queste premesse, abbiamo concepito lo studio clinico PEGASUS, che sfrutta la biopsia liquida post-chirurgica per la diagnosi precoce dei CRC BBB. PEGASUS è supportato da AlfaOmega, una piattaforma traslazionale, che comprende la raccolta di FFPE, tessuti freschi congelati, la creazione di modelli derivati dai pazienti e PBMC vitali. I risultati preliminari di PEGASUS indicano che un esame del sangue può effettivamente distinguere BBG e BBB. Ancora più importante, una frazione di pazienti PEGASUS BBB è refrattaria ai regimi chemioterapici e questo è ricapitolato nei modelli preclinici.
Ipotesi: Ipotizziamo che BBG e BBB CRC possano essere distinti in base a caratteristiche biologiche e molecolari attualmente sconosciute e potrebbero rappresentare biomarcatori di propensione metastatica precoce. Ipotizziamo inoltre che possano essere identificati nuovi regimi terapeutici per superare la chemioresistenza intrinseca di un sottogruppo di CRC.
Obiettivi: 1) Definire l'ecosistema dei CRC BBG e BBB; 2) Comprendere le caratteristiche biologiche di BBG e BBB; 3) Identificare le caratteristiche molecolari del CRC metastatico precoce; 4) Eseguire screening farmacologici per superare la chemioresistenza; 5) Identificare biomarcatori tissutali e sanguigni associati alla propensione precoce alla metastatizzazione. 6) Integrare e convalidare i risultati ottenuti durante il progetto sfruttando una coorte indipendente di pazienti.
Disegno sperimentale: Sfrutteremo due risorse: (a) I database unici di modelli di tessuti e avatar recentemente istituiti all'interno della piattaforma AlfaOmega e dello studio PEGASUS (b) Un'ampia raccolta di linee cellulari CRC (> 100) precedentemente caratterizzate per la risposta al agenti chemioterapici standard CRC 5FU, oxaliplatino e irinotecan. L'ecosistema dei CRC metastatici precoci sarà analizzato mediante approcci omici spaziali e unicellulari. Verificheremo se BBG e BBB hanno proprietà biologiche distinte, come propensione metastatica e caratteristiche immuno-evasive. L'architettura genomica di BBG e BBB sarà delineata utilizzando metodologie computazionali. Campioni di sangue e tessuti provenienti da PEGASUS verranno analizzati per definire i profili immunologici e metabolici che caratterizzano il CRC metastatico precoce.
Risultati attesi: Identificazione di nuovi regimi terapeutici per superare la chemioresistenza nel sottogruppo di CRC attualmente recalcitranti allo standard di cura. Definizione di biomarcatori tissutali e ematici di metastasi precoci per garantire che i pazienti con CRC a buona prognosi non vengano trattati eccessivamente, mentre i pazienti a prognosi sfavorevole siano sottoposti a regimi intensificati.
Impatto sul cancro: il progetto potrebbe generare conoscenze trasformative sui meccanismi fondamentali che portano alla propensione metastatica precoce, che caratterizzano un sottoinsieme di CRC. Questi risultati potrebbero innescare studi clinici innovativi volti a indirizzare terapie efficaci ai pazienti con diagnosi di forme aggressive di CRC.