Questo progetto testerà per la prima volta l’ipotesi che l’inattivazione terapeutica del pathway del meccanismo di riparo del DNA nelle cellule tumorali può essere utilizzato a beneficio del paziente grazie ad una ripresa della risposta immunitaria contro il tumore.
L’instabilità genomica e l’eterogeneità molecolare, che si verifica nelle cellule tumorali che presentano alterazioni nel sistema del riparo del DNA, alimenta la progressione tumorale ed è associato ad un outcome sfavorevole. Un’eccezione è rappresentata dai tumori con alterazione del Mismatch repair (MMR) poiché sono tumori che presentano una elevata eterogeneità genetica ma mostrano una prognosi favorevole e una buona risposta all’immunoterapia.
Le basi molecolari che determinano l’outcome clinico dei tumori con alterazioni del MMR sono a lungo rimasti un mistero. Solo recentemente è diventato chiaro che le loro proprietà biologiche sono associate ad un livello aumentato di mutazioni che scatena un’immunità adattiva e innesca l’immunosorveglianza.
Abbiamo già dimostrato che il sistema del MMR è compromesso, le cellule tumorali crescono in modelli murini immunocompromessi ma sono incapaci di fare lo stesso in modelli animali immunocompetenti. L’inattivazione dell’MMR aumenta il carico mutazionale e porta ad un profilo mutazionale dinamico, che determina un costante rinnovo di neoantigeni e coinvolgimento di cellule T antigene-specifiche.
Questi dato suggeriscono un approccio sia ad alto rischio che estremamente vantaggioso senza precedenti: il blocco farmacologico delle proteine coinvolte nella riparazione del DNA come terapia antitumorale. Questa strategia anticonvenzionale si basa sul concetto che il sistema immunitario può identificare e selettivamente colpire cellule tumorali che presentano alterazioni del DNA.
Utilizzando test funzionali in vivo e in vitro intendiamo verificare se e come l’inattivazione di geni del riparo del DNA determinano una risposta autoimmune e riducono la crescita tumorale.
In particolare, TARGET scoprirà e svilupperà inibitori del MMR e altre proteine del riparo del DNA che inducono l’immunità tumorale. L’identificazione del pathway del riparo del DNA che, quando disattivato, risveglia il sistema immunitario fornirà una conoscenza innovativa che condurrò allo sviluppo di una nuova classe di farmaci antitumorali.
L’instabilità genomica e l’eterogeneità molecolare, che si verifica nelle cellule tumorali che presentano alterazioni nel sistema del riparo del DNA, alimenta la progressione tumorale ed è associato ad un outcome sfavorevole. Un’eccezione è rappresentata dai tumori con alterazione del Mismatch repair (MMR) poiché sono tumori che presentano una elevata eterogeneità genetica ma mostrano una prognosi favorevole e una buona risposta all’immunoterapia.
Le basi molecolari che determinano l’outcome clinico dei tumori con alterazioni del MMR sono a lungo rimasti un mistero. Solo recentemente è diventato chiaro che le loro proprietà biologiche sono associate ad un livello aumentato di mutazioni che scatena un’immunità adattiva e innesca l’immunosorveglianza.
Abbiamo già dimostrato che il sistema del MMR è compromesso, le cellule tumorali crescono in modelli murini immunocompromessi ma sono incapaci di fare lo stesso in modelli animali immunocompetenti. L’inattivazione dell’MMR aumenta il carico mutazionale e porta ad un profilo mutazionale dinamico, che determina un costante rinnovo di neoantigeni e coinvolgimento di cellule T antigene-specifiche.
Questi dato suggeriscono un approccio sia ad alto rischio che estremamente vantaggioso senza precedenti: il blocco farmacologico delle proteine coinvolte nella riparazione del DNA come terapia antitumorale. Questa strategia anticonvenzionale si basa sul concetto che il sistema immunitario può identificare e selettivamente colpire cellule tumorali che presentano alterazioni del DNA.
Utilizzando test funzionali in vivo e in vitro intendiamo verificare se e come l’inattivazione di geni del riparo del DNA determinano una risposta autoimmune e riducono la crescita tumorale.
In particolare, TARGET scoprirà e svilupperà inibitori del MMR e altre proteine del riparo del DNA che inducono l’immunità tumorale. L’identificazione del pathway del riparo del DNA che, quando disattivato, risveglia il sistema immunitario fornirà una conoscenza innovativa che condurrò allo sviluppo di una nuova classe di farmaci antitumorali.