[Contesto] L'impatto dell'organizzazione del genoma tridimensionale (3D) sull'espressione genica rimane poco chiaro. Il richiedente ha affrontato questa questione sin dal suo post-dottorato utilizzando cardiomiociti differenziati da cellule staminali umane pluripotenti indotte (hiPSC-CMs) come modello fisiopatologico1 Finora questo lavoro ha definito
interazioni dinamiche intra e inter-cromosomiche coinvolte nella cardiogenesi umana, e ha identificato una disregolazione dell'architettura della cromatina nella malattia cardiaca dell'adulto a causa di mutazioni nei fattori nucleari. [Motivazione] La cardiopatia congenita (CC) è il difetto alla nascita più comune, che colpisce circa l'1% di tutti i nati vivi
e ~0,4% degli adulti. La CC può presentarsi isolatamente o, più comunemente, in un contesto sindromico. Mutazioni nel complesso della cosina o i suoi fattori associati portano a varie sindromi, denominate collettivamente “coesinopatie”, che sono caratterizzate da grave CC. I meccanismi sottostanti sono ancora sfuggenti. [Obiettivo generale] In questo progetto si vuole mettere alla prova l'ipotesi che varie coesinopatie cardiache condividono un meccanismo patogenetico comune dettato dalla disorganizzazione funzionale della topologia della cromatina. Abbiamo due obiettivi specifici focalizzati rispettivamente su una coesinopatia esemplare e sul più ampio spettro di malattia: (Obiettivo 1 ) definire la dinamica funzionale della topologia della cromatina nella CC associata alla sindrome di Cornelia de Lange; (Obiettivo 2) determinare il ruolo dei geni associate alla coesinopatia sulla struttura e sulla funzione del genoma.