THE ROLE OF IMMUNE CHECKPOINTS IN LUNG TRANSPLANT: THE PATHWAYS OF REJECTION AND THE IMMUNOMODULATORY THERAPEUTIC PROSPECTIVES - Finanziato dall’Unione europea – Next Generation EU

Il trapianto di polmone (LTx) è il trapianto di organo solido meno comune eseguito oggigiorno e rappresenta circa il 5% del totale dei trapianti. È il trattamento di scelta per la malattia polmonare allo stadio terminale nei pazienti affetti da insufficienza respiratoria end-stage. Questo trapianto è il più “problematico” per una serie di ragioni: bassa disponibilità di trapianto, alta mortalità in lista d’attesa (15%) e sopravvivenza insoddisfacente (< 60% a 5 anni). Il rigetto acuto (AR), che si verifica giorni o mesi dopo LTx, è stato identificato come uno dei principali fattori di rischio per lo sviluppo del rigetto cronico (CR): nei primi cinque anni dopo LTx, il CR e la sua presentazione clinica (CLAD, cioè disfunzione cronica del trapianto polmonare) è la principale causa di fallimento, morbilità e mortalità del trapianto. Per prevenire l’AR, le terapie immunosoppressive devono essere assunte per tutta la vita e sopprimere tutte le cellule T, indipendentemente dalle loro specificità, lasciando i pazienti con difese indebolite contro infezioni e tumori. La valutazione morfologica standardizzata del rigetto ha un valore prognostico limitato rispetto all'esito clinico e non può fornire informazioni funzionali sulle cellule immunitarie. Una conoscenza più approfondita degli scenari immunologici associati alla tolleranza al trapianto o all'insorgenza del rigetto, potrebbe consentire lo spegnimento selettivo delle cellule T coinvolte nel processo di rigetto. Il nostro gruppo di ricerca del Centro Trapianti Polmonari di Milano ha condotto uno studio pilota retrospettivo monocentrico analizzando l'espressione dei checkpoint immunologici (IC) sul tessuto di graft polmonari con CR e su una serie consecutiva di biopsie transbronchiali (TBB) effettuate per la sorveglianza di AR. Lo scopo di questo studio, il primo finora condotto su IC in LTx, era quello di identificare i marcatori che potrebbero essere associati all'instaurazione della tolleranza al trapianto polmonare. Abbiamo dimostrato il ruolo centrale dei checkpoint immunologici nello sviluppo del rigetto acuto e nella sua evoluzione verso il tipo peggiore di CLAD, la sindrome da allotrapianto restrittivo (RAS), e abbiamo suggerito che la valutazione dei linfociti che esprimono PD1 potrebbe offrire un netto vantaggio prognostico in monitoraggio dell'insorgenza del rigetto acuto. Alla luce di quanto sopra, proponiamo uno studio multicentrico condotto tra i maggiori centri italiani di trapianto polmonare, al fine di rafforzare e approfondire i dati preliminari ottenuti. Il progetto è diviso in due parti: uno studio osservazionale retrospettivo, una sperimentazione prospettica e un modello animale preclinico. Gli obiettivi dello studio proposto sono: 1) descrivere scenari immunologici in situ e periferici associati alla tolleranza e al rigetto del trapianto; 2) chiarire il ruolo dei checkpoint immunologici nella tolleranza allogenica; 3) caratterizzare l'immunometabolismo dei linfociti PD1-expressing. L’obiettivo a lungo termine di questa proposta è quello di gettare le basi per sviluppare terapie immuno-mediate che potrebbero indurre una tolleranza specifica del trapianto aumentando la sopravvivenza post-trapianto.