Tacking liver metastasis: dissecting the mechanistic role of small extracellular vesicles (S/EV) and exploit their engineering for novel therapeutic approaches. - Finanziato dall’Unione europea – Next Generation EU

Prove crescenti pongono l'attenzione sul ruolo chiave delle vescicole extracellulari (S/EV) nelle comunicazioni cellula-cellula in una varietà di processi fisiopatologici e tra questi i tumori. In particolare, la comunicazione mediata da EV derivata dal tumore tra cellule tumorali/non tumorali locali e cellule riceventi in siti secondari ha un impatto sia sulla formazione della nicchia pre-metastatica che sulla crescita delle metastasi. Le EV derivate dalle cellule tumorali (TD-S/EV) e dalle cellule endoteliali tumorali (TEC-S/EV) contribuiscono attivamente a 1) identificare siti secondari adeguati, 2) modellare la nicchia pre-metastatica e 3) promuovere la crescita delle cellule tumorali e l'invasione inducendo l'angiogenesi, la transizione epitelio-mesenchimale, l'infiammazione, la riprogrammazione locale dei fibroblasti e delle cellule staminali mesenchimali e la soppressione del sistema immunitario dell’ospite. Una produzione di EV tumorali è presumibilmente il processo rilevante per la formazione di metastasi epatiche in molti tumori (specialmente quelli del tratto gastrointestinale); qui, il numero e la varietà delle cellule parenchimali e stromali del fegato causano una varietà di risposte cruciali per la progressione del tumore che appaiono ancora in gran parte poco chiare a livello molecolare. L'ipotesi centrale alla base di questa proposta di ricerca è che TD-S/EV derivate dal colon e le TEC-S/EV promuovano la progressione delle metastasi epatiche nel cancro del colon (i) "innescando" un microambiente locale ricettivo per la formazione della nicchia epatica pre-metastatica e (ii) contribuendo a mantenere le alterazioni strutturali e funzionali del fegato pro-metastatico che guidano la colonizzazione delle cellule tumorali. Una caratterizzazione funzionale e strutturale delle S/EV (mediante diversi approcci cellulari e l'identificazione del contenuto di RNA e proteine, rispettivamente) consentirà di caratterizzare meccanisticamente la funzione delle EV nel modellare la nicchia epatica pre e pro-metastatica (vedi AIM1) e AIM2. ). Inoltre, miriamo a ingegnerizzare le S/EV per conferire loro il materiale adeguato per interferire con il loro ruolo pro-metastatico (AIM3). La fattibilità di questa proposta dipende dalle competenze di ciascuna unità di ricerca (UR), mentre i risultati già raggiunti costituiscono un'ulteriore, significativa garanzia del successo del progetto proposto (vedi pubblicazioni RU#1-RU#2-RU#3).