Analisi delle proprietà funzionali e strutturali di diverse forme di proteasomi per chiarirne il ruolo nei processi neurodegenerativi e identificare bersagli farmacologici per terapie innovative

Le malattie neurodegenerative quali, ad esempio, la malattia di Alzheimer, il morbo di Parkinson, la sclerosi laterale amiotrofica (SLA), la malattia di Huntington e la demenza frontotemporale, sono un gruppo di patologie croniche che danneggiano progressivamente i neuroni del sistema nervoso centrale. Un carattere distintivo comune a molte delle malattie neurodegenerative è l'accumulo di proteine mal ripiegate (proteine amiloidogeniche) che tendono ad aggregarsi e precipitare, determinando alla lunga la morte dei neuroni. E’ noto che una perdita di efficienza del sistema proteolitico dell’Ubiquitina-Proteasoma (UPS), che rappresenta la principale via proteolitica intracellulare, è associata all'insorgenza e alla progressione delle malattie neurodegenerative. L'attore principale dell'UPS è il proteasoma 26S, una grossa proteasi multimerica composta dal proteasoma 20S, associato con una o due particelle regolatorie 19S, oppure con gli attivatori alternativi della famiglia del PA28, che ne modificano profondamente le proprietà enzimatiche e il ruolo biologico.
La nostra ricerca si prefigge di indagare a livello molecolare i meccanismi attraverso i quali le varie forme di proteasomi degradano gli oligomeri solubili delle proteine amiloidogeniche impedendone così l’aggregazione e la precipitazione. Studieremo poi strategie atte a stimolare l’eliminazione delle proteine amiloidogeniche tramite l’utilizzo di molecole che modulano l’attività proteasomale, quali le porfirine cationiche e un nuovo inibitore del PA28γ da noi recentemente identificato e caratterizzato. In questo modo miriamo a individuare potenziali farmaci in grado di riattivare l’attività degradativa proteasomale nei neuroni affetti da processi neurodegenerativi per ristabilirne la funzionalità e contrastarne il declino progressivo.