BATTERI E TUMORE: COME UNA MOLECOLA DEL SISTEMA IMMUNITARIO MEDIA L'INTERAZIONE TRA MICROBIOTA E TUMORE AL SENO, E COME LA SUA INIBIZIONE PUÒ MIGLIORARE LA TERAPIA ONCOLOGICA

Obiettivo principale del progetto è la messa a punto a livello preclinico di una nuova strategia terapeutica per la cura dei tumori al seno, in grado di potenziare l’efficacia dei farmaci attualmente utilizzati in clinica attraverso la modulazione dell’interazione che intercorre tra il tumore, il sistema immunitario ed il microbiota. Tale obiettivo verrà conseguito attraverso il completamento e la pubblicazione su riviste scientifiche peer-reviewed di uno studio attualmente in fase di realizzazione avanzata che dimostra come i carcinomi mammari siano in grado di assumere meccanismi molecolari tipici delle cellule del sistema immunitario e di utilizzarli a proprio favore per stimolare la propria proliferazione e diffusione metastatica. I risultati che abbiamo ottenuto finora sono sorprendenti e molto promettenti. Abbiamo infatti dimostrato che le cellule dei carcinomi mammari esprimono sulla loro superficie la proteina Toll-like Receptor 2 (TLR2), che normalmente è espressa solo sulla superficie di alcune cellule del sistema immunitario partecipando alla loro funzione di proteggerci nei confronti di batteri patogeni e danni tissutali. L’espressione di elevati livelli di TLR2 nei tumori delle pazienti affette da tumore al seno è associata ad una scarsa risposta alla chemioterapia, che rende la prognosi infausta. Ciò è dovuto al fatto che TLR2 nel contesto tumorale perde la sua funzione protettiva ed acquista invece una attività pro-tumorale, promuovendo la proliferazione delle cellule tumorali, la formazione di metastasi e la resistenza alla chemioterapia. In particolare, le cellule tumorali utilizzano il TLR2 per trasformare le modificazioni indotte nel tumore dal trattamento con farmaci chemioterapici in segnali pro-tumorali. E’ noto infatti che la chemioterapia induce la morte di una parte delle cellule tumorali, con conseguente rilascio di molecole che segnalano l’avvenuto danno tissutale. Queste molecole vengono riconosciute dal TLR2 presente sulle cellule tumorali residue, e interpretate come dei segnali di sopravvivenza e proliferazione, rendendo le cellule tumorali residue resistenti all’effetto antitumorale del chemioterapico. Inoltre, la chemioterapia induce uno sbilanciamento nelle popolazioni di batteri che costituiscono il microbiota presente nell’intestino e nei tessuti, il cui equilibrio è essenziale per il mantenimento dell’omeostasi tissutale. Questo sbilanciamento del microbiota, definito disbiosi, può portare all’aumento di quelle specie batteriche in grado di indurre l’attivazione del TLR2 sulle cellule tumorali, favorendone così l’espansione. I nostri dati indicano quindi che il TLR2 rappresenta un innovativo bersaglio per lo sviluppo di nuove terapie più efficaci per i tumori al seno in quanto media l’interazione tra tumori, batteri e sistema immunitario, e suggeriscono che l’utilizzo di un inibitore del TLR2 potrebbe rendere le cellule tumorali più sensibili alla chemioterapia. Nonostante abbiamo raccolto solide evidenze che dimostrano questo meccanismo, rimangono ancora due aspetti importanti da indagare prima di poter pubblicare i risultati: 1- studiare l’effetto dell’inibizione del TLR2 mediante un inibitore farmacologico o un anticorpo monoclonale sulla proliferazione e sopravvivenza delle cellule tumorali, e mettere a punto una terapia combinata utilizzando un inibitore del TLR2 in associazione con la chemioterapia in modelli preclinici di carcinoma mammario. 2- Una volta stabilito il protocollo terapeutico migliore, associare questi due farmaci all’immunoterapia, che negli ultimi anni si sta rivelando la terapia di punta per la cura di alcuni tumori tra cui il melanoma ed il tumore al polmone ma che, utilizzata da sola, non risulta efficace per i tumori al seno. Noi pensiamo, sulla base dei nostri dati, che l’inibizione del TLR2 possa ripristinare la funzionalità del sistema immunitario, permettendo così di raggiungere una migliore efficacia con l’