Meccanismi di instabilità genomica e resistenza/ progressione alla terapia causati da AID nella leucemia linfatica cronica
Progetto Lo scopo del progetto è di identificare i danni sul DNA indotti dall’enzima AID (activation-induced cytidine deaminase) durante lo sviluppo di resistenza e progressione della malattia in pazienti trattati con inibitori di PI3Kd o BTK nella leucemia linfatica cronica (LLC). I risultati così ottenuti potranno servire per disegnare strategie terapeutiche mirate più efficaci nel trattamento e nella prevenzione della trasformazione della LLC.
L'unità italiana e quella cinese si uniranno per raggiungere questo obiettivo. L'unità cinese fornirà le basi molecolari per capire in che modo AID si leghi a sequenze diverse nel genoma umano. L'unità italiana sfrutterà questa nuova conoscenza per comprendere il ruolo patologico di AID nei linfomi e nelle leucemie.
L'unità cinese ha già dimostrato che brevi sequenze omologhe di DNA (50bp) nel locus delle immunoglobuline non sono colpite nella stessa maniera dall’attività mutazionale di AID. Questo lascia ipotizzare che esistano fattori addizionali, tra cui diverse combinazioni di sequenze, che determinano una diversa frequenza di mutazioni indotte da AID (Yeap et al., Cell, 2015). L'unità cinese identificherà questi elementi e chiarirà in che modo essi regolino l’attività di AID. I risultati di questo studio chiariranno le modalità con cui AID agisce per generare mutazioni ad alta frequenza selettivamente nei geni delle immunoglobuline durante la maturazione degli anticorpi risparmiando sequenze omologhe nel resto del genoma prevenendo così una diffusa instabilità genomica.
L'unità italiana, esperta nella patogenesi delle leucemie e dei linfomi, utilizzerà tecnologie di sequenziamento per identificare e validare le mutazioni indotte da AID durante lo sviluppo di resistenza a idelalisib o ibrutinib. Questa unità studierà inoltre il ruolo di AID nel processo di trasformazione della LLC confrontando i campioni di pazienti prima e dopo la trasformazione a seguito della terapia con idelalisib o con o con ibrutinib.