Overcoming T cell impairment in CLL to boost CAR-T cell function; finanziato dall’Unione europea – Next Generation EU

I linfociti T ingegnerizzati per esprimere un recettore chimerico antigenico (cellule CAR T) sono uno tra i più promettenti approcci terapeutici nel campo dell’oncologia e in particolare dell’ematologia. Ciononostante, l'efficacia del trattamento con cellule CAR-T è subottimale, a causa di una serie di fattori, tra cui variabili associate al processo di produzione, l'ottimizzazione del costrutto CAR e le cellule T del paziente, che presentano caratteristiche di esaurimento funzionale e si differenziano in modo terminale. La leucemia linfocitica cronica (LLC), la più comune leucemia dell'adulto nel mondo occidentale, è un modello ottimale per studiare i meccanismi che influenzano la citotossicità delle cellule CAR-T, poiché la terapia con cellule CAR-T CD19 è efficace solo in una minoranza di pazienti. Nonostante i progressi ottenuti con l'introduzione delle terapie mirate, la LLC rimane una malattia incurabile, pertanto le cellule CAR T possono rappresentare una valida opzione se la loro efficacia viene migliorata. A tal fine, è necessario comprendere appieno i meccanismi in vivo alla base delle disfunzioni delle cellule T per poter progettare strategie volte a ripristinare la loro competenza. A questo proposito, è interessante notare che gli effetti immunomodulanti del trattamento con nuovi farmaci sembra migliorare empiricamente la generazione e l'efficacia delle cellule CAR-T anti-CD19 nei pazienti con LLC. Sulla base di questo razionale, gli OBIETTIVI della nostra proposta sono duplici e mirano a: 1) valutare l'efficienza nella generazione del prodotto finale di cellule CAR-T da pazienti affetti da LLC in presenza di nuove terapie mirate; 2) identificare modulatori della funzione delle cellule CAR-T leucemia-specifici che possano essere sfruttati terapeuticamente. I RISULTATI che ci prefiggiamo di ottenere aiuteranno a identificare i meccanismi di immunosoppressione intrinseci ed estrinseci alle cellule T che sono potenzialmente targettabili per migliorare l'efficacia anti-tumorale delle cellule CAR-T. Inoltre, i nostri risultati contribuiranno a definire il momento migliore per la somministrazione delle cellule CAR-T durante la storia naturale della malattia, in base alle possibili interazioni negative o positive con le terapie mirate. Infine, le informazioni sui meccanismi di immunomodulazione che deriveranno dal completamento di questo progetto potrebbero avere implicazioni cruciali anche nella gestione e nella prevenzione delle infezioni, una delle principali comorbidità che colpiscono i pazienti con LLC. I risultati saranno rapidamente trasferiti e testati in futuro in altri tumori a cellule B, se non in altre malattie oncologiche, per valutarne la rilevanza e l'applicabilità al fine di migliorare ulteriormente il successo delle terapie cellulari per il trattamento dei tumori maligni.