PRIN PNRR 2022 P2022NPLZC - The role of miR-211 in neuronal aging: From Disease Mechanisms to Therapy - Finanziamento dell’Unione Europea – NextGenerationEU – missione 4, componente 2, investimento 1.1.-CUP:D53D23016550001

Un processo chiave che si deteriora nelle cellule neuronali con l'invecchiamento è la degradazione delle proteine danneggiate o mal ripiegate, probabilmente a causa della diminuzione della funzione dell'ubiquitina-proteasoma nel corso della vita. Sempre più evidenze suggeriscono che le alterazioni della funzione dell'ubiquitina-proteasoma possono indurre un accumulo irreversibile di detriti tossici legato all'età. Questo, a sua volta, può indurre disfunzioni e perdite neuronali, che culminano in disturbi neurodegenerativi progressivi, tra cui la malattia di Alzheimer (AD), la forma più comune di malattia neurodegenerativa, responsabile di circa il 60% dei casi di demenza. L'AD causa un accumulo sostanziale di placche di Aβ e grovigli neurofibrillari associati alla tau nel cervello, associato a un'estesa atrofia neocorticale e ippocampale, alla morte dei neuroni, all'attivazione gliale e a un grave declino cognitivo. Questi aggregati sono rimossi in modo più efficiente dall'autofagia, un processo noto per essere compromesso nell'AD. L'accumulo di vacuoli autofagici immaturi è stato scoperto nei neuriti distrofici dei pazienti con AD, a sostegno di un'alterazione dell'autofagia. Nonostante i notevoli sforzi e le numerose scoperte fatte in questo campo, rimangono ancora grandi lacune nelle conoscenze. Inoltre, sta diventando chiaro che le nuove strategie terapeutiche devono mirare ad alleviare gli aggregati patologici e a ristabilire la normale degradazione nelle cellule neuronali. In questo progetto abbiamo deciso di affrontare alcune di queste lacune conoscitive per progettare strategie terapeutiche più efficaci nei confronti di questa devastante patologia. Recenti studi genomici e genetici hanno identificato il miR-211 come un attore chiave nella fisiopatologia dell'AD. L'analisi genomica dei miRNA nel modello murino APPswe/PS1DeltaE9 di AD ha ulteriormente suggerito un ruolo centrale del miR-211 nella patologia dell'AD. Abbiamo studiato questo miRNA per comprendere meglio la fisiopatologia dell'AD. I nostri dati preliminari hanno mostrato che la mancanza del miR-211 provoca un'alterazione della degradazione lisosomiale nei neuroni, associata a un accumulo di placche amiloidi tioflavina-S-positive nella corteccia cerebrale dei topi miR-211-/-. Abbiamo recentemente dimostrato che l'autofagia nei neuroni è regolata a livello post-trascrizionale da una rete genica che impiega l'asse miR-211/Ezrina, che a sua volta può controllare la via di segnalazione AKT/mTOR. Attualmente stiamo testando una nuova terapia farmacologica che potrebbe portare al recupero del fenotipo dell'autofagia nei topi miR-211-/-. Combinando le scoperte sui meccanismi di invecchiamento neuronale mediati dal miR-211, la nutrizione e la terapia farmacologica, la nostra ambizione è dimostrare che l'AD deve e può essere affrontata, dai meccanismi della malattia alle opzioni terapeutiche. Per raggiungere questi obiettivi ambiziosi, perseguiremo le seguenti finalità: Obiettivo 1: disfunzione del miR-211 nei neuroni derivati da hNSC per modellare l'AD: costruzione di una rete genica dell'AD patologico mediante analisi omica. Obiettivo 2: identificare le vie di segnalazione che regolano la funzione lisosomiale nel modello di AD derivato da miR-211 hNSC. Obiettivo 3: modello murino miR-211-/- per studi preclinici sull'AD.