Mechanisms and therapeutic targets of NEDAMSS, a novel regressive neurodevelopmental syndrome
Progetto La base genetica di >1700 malattie neurologiche rare è ancora poco chiara e la funzione di molti dei geni
correlati a questi disturbi non è ben caratterizzata, il che ostacola lo sviluppo di terapie specifiche. Nello spirito
del bando Cariplo-Telethon Alliance, questo progetto mira a colmare questa lacuna nelle nostre conoscenze
concentrandosi sul NEDAMSS, un disturbo dello sviluppo neurologico regressivo raro. caratterizzato da
compromissione motoria, perdita del linguaggio e convulsioni, allo scopo di definirne meccanismi molecolari e identificare bersagli terapeutici. La malattia è causata da mutazioni in un gene che codifica per la proteina
IRF2BPL, la cui struttura, funzione e regolazione non sono ancora ben caratterizzate. Inoltre, non sono ancora
chiari i meccanismi attraverso i quali le mutazioni in questo gene causano la malattia. Questa ricerca, attraverso
una combinazione di molteplici approcci molecolari e cellulari, incluso l’impiego di neuroni umani recanti
mutazioni NEDAMSS derivati da cellule staminali, ha due obiettivi principali. In primo luogo, mira a chiarire la
struttura e la funzione della proteina IRF2BPL, identificando i meccanismi regolatori della sua funzione legati a
un processo chiamato SUMOilazione, che potrebbe rappresentare un promettente bersaglio farmacologico per
NEDAMSS. In secondo luogo, mira a definire gli effetti delle mutazioni correlate a NEDAMSS sulla struttura e
sulla funzione della proteina, e di come molecole in grado di regolare la SUMOilaazione possano limitare questi
effetti negativi. Nel complesso, i risultati di questa ricerca illumineranno i meccanismi molecolari alla base del
NEDAMSS correlato a IRF2BPL, portando potenzialmente a identificare nuovi bersagli terapeutici e composti
farmacologici utili per NEDAMSS, una malattia che attualmente non ha alcun trattamento efficace.