EXploring the potential of targeted ProteoLysis to deliver next-generation One health-compliant antibiotics in the era of Resistance

La resistenza antimicrobica (AMR) rappresenta una delle più gravi sfide globali per la salute pubblica, essendo responsabile di almeno 1,2 milioni di decessi nel mondo, alimentata dal progressivo impoverimento della pipeline di ricerca e sviluppo di nuovi antibiotici e dalla rapida diffusione di isolati multiresistenti. La pandemia di COVID-19 ha ulteriormente aggravato la situazione, a causa dell’aumento dell’uso di antibiotici in ambito clinico. Parallelamente, la scoperta di molecole eterobifunzionali in grado di reclutare il proteasoma eucariotico per indurre la degradazione selettiva di praticamente qualsiasi proteina di interesse (POI) ha inaugurato una nuova era nella chimica farmaceutica. Tali molecole, denominate PROTACs (PROteolysis-TArgeting Chimeras), hanno già raggiunto la fase di sviluppo clinico nei settori antitumorale e antivirale. Studi recenti hanno dimostrato che la degradazione proteica mirata può essere ottenuta nei batteri Gram-positivi attraverso la progettazione di molecole che presentano, da un lato, un ligando per la POI e, dall’altro, un segnale degron riconosciuto dal sistema di degradazione ClpCP. Il progetto XPLORe mira a riposizionare l’approccio PROTAC per progettare composti innovativi first-in-class in grado di indurre la degradazione proteica nei batteri Gram-negativi, e a dimostrarne la fattibilità come alternativa promettente agli antibiotici tradizionali. Ad oggi, per quanto a nostra conoscenza, non esistono strategie analoghe rivolte specificamente ai batteri Gram-negativi. XPLORe si propone di ampliare le conoscenze di base sui meccanismi proteasomici rilevanti nei batteri Gram-negativi, che verranno reclutati da PROTAC progettati ad hoc per indurre la degradazione di proteine essenziali in patogeni selezionati. La progettazione dei PROTAC (definita dalla combinazione proteasoma/bersaglio) consentirà inoltre di modulare finemente lo spettro antibatterico, favorendo lo sviluppo di antibiotici di nuova generazione sicuri per il microbiota, conformi al paradigma One Health. Questo approccio contribuirà a consolidare i PROTAC come piattaforma versatile per accelerare la scoperta di nuovi antibatterici e affrontare in modo più efficace la sfida dell’AMR. Il progetto sarà guidato dalla Principal Investigator, che vanta una comprovata esperienza nella progettazione di farmaci assistita da metodi computazionali, e sarà supportato da una collaborazione multidisciplinare con esperti nei campi della sintesi chimica e della microbiologia. XPLORe beneficerà inoltre del supporto di un’azienda privata e sarà costantemente supervisionato da un comitato consultivo composto da scienziati di rilevanza internazionale.