Neuroendocrine mechanisms in adiposity: an integrated approach to the characterization of potential pharmacological novel targets based on experimental and clinical models.

L’obesità, è stata recentemente riconosciuta come malattia pandemica, considerando le diverse comorbidità (diabete, eventi cardiovascolari e cerebrovascolari e cancro) che a loro volta, determinano una scarsa qualità e ridotta aspettativa di vita. Il sistema nervoso centrale, ed in particolar modo l’ipotalamo, modulano diverse funzioni metaboliche, sia indirettamente, attraverso l’asse ipotalamo-ipofisi sia, direttamente, tramite neuropeptidi e molecole ad azione endocrina. Tuttavia, le implicazioni meccanicistiche e pratiche di questa regolazione neuroendocrina devono ancora essere chiarite e il loro impatto clinico offre potenziali target farmacologici per contrastare l'obesità, la più diffusa tra le malattie metaboliche, per la quale non esistono terapie efficaci. Per determinare gli effetti di diversi ormoni e peptidi neuroendocrini sul tessuto adiposo, il progetto prevede una sezione molecolare che studierà il ruolo dei peptidi del gene ghrelin, degli analoghi della somatostatina, dei peptidi derivati dalla pro-opiomelanocortina (POMC) e della dopamina (DOPA) sulle cellule mesenchimali adipose. Inoltre, la sezione clinica del progetto analizzerà gli effetti delle stesse molecole sulla composizione corporea in pazienti con adenomi ipofisari ed eccesso/deficit ormonale, pazienti con insufficienza surrenalica (AI) e pazienti obesi con diabete mellito di tipo 2 (T2DM) trattati con inibitori di SGLT2 (SGLT2-i). Questo progetto si propone di identificare i seguenti obiettivi specifici: 1) gli effetti sulla composizione corporea di diversi farmaci, che imitano vari neuropeptidi ipotalamici endogeni, il cui utilizzo è stato approvato per il trattamento degli adenomi ipofisari funzionanti; 2) i meccanismi molecolari che coinvolgono la DOPA sia nella modulazione della lipogenesi e del signaling dell’insulina nel muscolo scheletrico e nel tessuto adiposo, sia nella regolazione della sensibilità insulinica periferica e dell’accumulo di lipidi; 3) il ruolo, a livello molecolare, dei peptidi del gene ghrelin nello sviluppo e nel differenziamento del tessuto adiposo bianco e bruno, ed i loro livelli circolanti in diversi modelli clinici di pazienti con malattie endocrine; 4) il ruolo clinico e traslazionale degli ormoni derivati dalla POMC sulle cellule mesenchimali e nei pazienti con AI; 5) il ruolo di AVP, copeptina e ACTH in pazienti affetti da T2DM ,prima e durante la terapia con SGLT2-i e il loro impatto sull’asse ipotalamo-ipofisi-surrene.