Development of Next-Generation Broad- Spectrum Antivirals: Prepare for Future Pandemic Risks
ProgettoLa pandemia di COVID-19 ha dimostrato che, nonostante i precedenti focolai come SARS e MERS, il mondo non è preparato ad affrontare nuove minacce virali. Gli antivirali ad ampio spettro (BSA) efficaci sono fondamentali per rallentare la diffusione di nuovi coronavirus (CoV) e guadagnare tempo per lo sviluppo di vaccini e farmaci specifici.Il gruppo MEDSynth dell'Università di Torino (PI Prof. Lolli), specializzato nella scoperta di candidati preclinici avanzati come BSA, si unisce qui al gruppo dell'Università di Ankara (PI Prof. Alagoz), esperto nella sintesi di composti eterociclici e nei processi di hit-to-lead.
In un lavoro preliminare, abbiamo identificato la nitazoxanide (NTZ), un profarmaco che rilascia in vivo il suo metabolita attivo, la tizoxanide (TIZ). Quest'ultima ha dimostrato di agire come BSA inibendo potentemente la proteina disolfuro isomerasi umana A3 (PDIA3).Sulla base delle caratteristiche farmacoforiche della TIZ e utilizzando strategie di hit-to-lead, abbiamo svolto un esteso lavoro preparatorio sintetizzando una libreria di 20 analoghi della TIZ, testati contro l'hCOV-OC43 (un prototipo di CoV umano) e il virus respiratorio sinciziale. Sono stati identificati due diversi chemotipi che hanno mostrato attività antivirali con valori di EC50 nel basso intervallo micromolare. Tra questi, il composto D1 ha inibito efficacemente la replicazione di hCoV-OC43 (EC50 = 0,24 uM) con un indice di sicurezza accettabile (SI=17), superiore a quello della NTZ.Basandosi su questi risultati promettenti, il progetto PANDORA mira a far progredire il processo di hit-to-lead per i composti D1-4 e per altri composti di nuova identificazione tramite analisi in silico. L'obiettivo è sviluppare inibitori innovativi della PDIA3 che siano ottimizzati nel profilo ADME, affinché possano essere impiegati nel prossimo futuro in studi di farmacocinetica (PK) e in vivo come candidati lead BSA efficaci contro i coronavirus umani attuali e futuri.
Il consorzio proposto rispetta l'equilibrio di genere ed è composto per circa il 70% da ricercatori all'inizio della carriera (early career scientists), che saranno inseriti in un ambiente multidisciplinare e multiculturale. Per promuovere le relazioni scientifiche e tecnologiche bilaterali, sono previsti inoltre scambi di dottorandi.
In un lavoro preliminare, abbiamo identificato la nitazoxanide (NTZ), un profarmaco che rilascia in vivo il suo metabolita attivo, la tizoxanide (TIZ). Quest'ultima ha dimostrato di agire come BSA inibendo potentemente la proteina disolfuro isomerasi umana A3 (PDIA3).Sulla base delle caratteristiche farmacoforiche della TIZ e utilizzando strategie di hit-to-lead, abbiamo svolto un esteso lavoro preparatorio sintetizzando una libreria di 20 analoghi della TIZ, testati contro l'hCOV-OC43 (un prototipo di CoV umano) e il virus respiratorio sinciziale. Sono stati identificati due diversi chemotipi che hanno mostrato attività antivirali con valori di EC50 nel basso intervallo micromolare. Tra questi, il composto D1 ha inibito efficacemente la replicazione di hCoV-OC43 (EC50 = 0,24 uM) con un indice di sicurezza accettabile (SI=17), superiore a quello della NTZ.Basandosi su questi risultati promettenti, il progetto PANDORA mira a far progredire il processo di hit-to-lead per i composti D1-4 e per altri composti di nuova identificazione tramite analisi in silico. L'obiettivo è sviluppare inibitori innovativi della PDIA3 che siano ottimizzati nel profilo ADME, affinché possano essere impiegati nel prossimo futuro in studi di farmacocinetica (PK) e in vivo come candidati lead BSA efficaci contro i coronavirus umani attuali e futuri.
Il consorzio proposto rispetta l'equilibrio di genere ed è composto per circa il 70% da ricercatori all'inizio della carriera (early career scientists), che saranno inseriti in un ambiente multidisciplinare e multiculturale. Per promuovere le relazioni scientifiche e tecnologiche bilaterali, sono previsti inoltre scambi di dottorandi.