Highlights on the fate of endogenous and exogenous glucocorticoids by liquid chromatography/mass spectrometry. Untangling the metabolic pathways to predict cardiovascular and immune outcomes

Gli steroidi endogeni originano da differenti ghiandole, inducono svariati effetti, vengono metabolizzati dai tessuti generando una miriade di composti (definiti come steroidoma) ed infine escreti da feci e urine. Alterazioni di secrezione di glucocorticoidi (GC) danno origine a patologie endocrine quali ipercortisolismi, insufficienza surrenalica, iperplasia surrenalica congenita (CAH), obesità e diabete (T2DM), aumentando il rischio cardiovascolare e di mortalità. I GC sono regolati a livello di secrezione surrenalica, di attivazione e clearance epatica e di metabolismo periferico. Un’alterazione della 11beta-idrossisteroidodeidrogenasi tipo 1 (11beta-HSD-1), che attiva il cortisone in cortisolo, determina una disregolazione della disponibilità dei GC in grado di indurre e mantenere stati di obesità e T2DM. Inoltre, un eccesso di GC determina un accentuato catabolismo proteico e una progressiva atrofia dei muscoli scheletrici. La clearance dei GC è garantita dalle 5alfa e 5beta-reduttasi e dalla 3alfa-HSD, enzimi che generano tetraidrocortisone (THE), 5beta-tetraidrocortisolo (THF) e 5alfa-tetraidrocortisolo (allo-THF). L’inibizione di questi da parte di inibitori delle 5alfa-reduttasi (5ARIs), riducendo la clearance dei GC, incrementa la disponibilità di cortisolo. I farmaci 5ARIs come Finasteride (inibitrice del 5AR tipo2) e Dutasteride (inibitrice del tipo 1 e 2) hanno un’azione anti-antiandrogenica inibendo l’attivazione del testosterone a diidrotestosterone e sono impiegati nel trattamento dell’iperplasia prostatica benigna (BPH). Questi farmaci modificano i pathways intracellulari andando a produrre effetti deleteri sul metabolismo e sull’asse ipotalamo ipofisi-surrene (HPA), fino a modificare negativamente il sistema immunitario agendo su linfociti e cellule NK. I farmaci ad azione corticosteroidea rappresentano il 15-23% delle intere prescrizioni farmacologiche in Italia. Alcuni di questi sono prescritti dagli Endocrinologi per sostituire la funzione surrenalica deficitaria. D’altro canto, l’intera classe medica li impiega a scopo anti-infiammatorio e immunosoppressivo. La cinetica di questi farmaci non è ancora perfettamente chiara, infatti non è sempre evidente come la composizione corporea, la funzionalità renale ed epatica possano influenzarne l’assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e la clearance. I cortisonici sono anche comunemente impiegati in Endocrinologia per test diagnostici. L’affidabilità del test al desametazone (DEX), impiegato per la diagnosi di ipercortisolismo, è sovente messa in discussione dalle potenziali interferenze sull’assorbimento e dal possibile ruolo giocato dal tessuto adiposo sulla cinetica del farmaco. La CAH rappresenta un tipico esempio delle difficoltà date dalla somministrazione di GC. Infatti, il trattamento steroideo può produrre un sovradosaggio determinando una condizione di ipercorticismo iatrogeno, come pure un insufficiente dosaggio che induce uno stato di iperandrogenismo. Tali condizioni possono a loro volta peggiorare il quadro metabolico e incrementare il rischio cardiovascolare. A tutt’oggi, la sostanziale carenza di efficienti strategie di monitoraggio, la mancanza di significativi marcatori per predire la sovraesposizione da GC, la presenza di effetti avversi riducono molto spesso l’adeguatezza di terapia personalizzata con i GC nella CAH e non solo [8]. Nelle patologie non endocrine che richiedano trattamento con GC, la minima dose efficace è definita in base ai parametri infiammatori. Non vengono presi in considerazione i livelli di farmaco effettivamente circolanti, la residua funzione dell’asse HPA e le alterazioni sui ritmi circadiani. Inoltre, sono poco chiari i tempi di decalage del cortisonico per non incorrere in insufficienza surrenalica. Infatti, le tempistiche legate alla soppressione ed al recupero di funzione dell’asse HPA non sono prevedibili. Letteratura e linee guida non aiutano tali decisioni