Configuring the homeostatic deficit as the primary cause of Alzheimer's disease onset - Finanziamento dell’Unione Europea – NextGenerationEU – missione 4, componente 2, investimento 1.1 CUP D53D23019170001

Un crescente consenso sostiene che la comprensione degli stadi asintomatici dell’AD è fondamentale per la progettazione di approcci efficaci per ritardare e persino invertire la transizione dalla normale fisiologia cerebrale ai disturbi cognitivi. Infatti, i continui fallimenti degli studi clinici e, in particolare, la consapevolezza che un intervento precoce può offrire risultati terapeutici migliori, hanno innescato uno spostamento concettuale dall’indagine dello stadio avanzato della patologia di AD a un’indagine più accurata dello stadio iniziale della patologia. malattia. Qui suggeriamo che la forza trainante della progressione della malattia potrebbe essere innescata da fallimenti nell’omeostasi del calcio che, causando alterazioni specifiche e diverse sugli input sinaptici sia eccitatori che inibitori, inducono condizioni di attivazione e attività sinaptica sbilanciate nei circuiti cortico-ippocampali. Infatti, studi elettrofisiologici mostrano numerose anomalie EEG nei pazienti con AD e attività epilettiforme nei pazienti con lieve deterioramento cognitivo (MCI) che precedono il declino cognitivo. Inoltre, molte mutazioni fAD di PSEN1 portano a convulsioni, alcune delle quali nell'adolescenza, che precedono il declino cognitivo di un decennio. Inoltre, convulsioni ippocampali clinicamente silenti e picchi epilettiformi sono stati recentemente rilevati utilizzando registrazioni intracraniche in pazienti nelle fasi iniziali dell'AD sporadico. Inoltre, l'attività aberrante dei circuiti ippocampali e corticali è anche una caratteristica di numerosi modelli murini distinti di fAD. Pertanto, nel complesso questi dati consentono di concludere che lo squilibrio sinaptico tra eccitazione e inibizione (E/I) sta emergendo come potenziale driver della rete correlata all'AD e delle disfunzioni cognitive, ma la causa di questo processo non è stata ancora identificata. Con questo progetto ci proponiamo di indagare se il principale fattore scatenante del fallimento omeostatico osservato durante l'AD possa essere rappresentato dall'insorgenza di fenomeni di disregolazione del calcio che coinvolgono principalmente i meccanismi di rilascio del calcio dai depositi intracellulari attraverso un'alterata attivazione dei recettori della rianodina (RyR) (AIM1). Inoltre (OBIETTIVO2) ci proponiamo di definire se la dis-omeostasi neuronale caratterizzata a livello di singola cellula possa essere responsabile dell'attività aberrante dei circuiti neurali associata alla patogenesi dell'AD. Proponiamo infine una strategia (AIM3) di omeostasi del calcio e salvataggio della funzione RyRs basata sulla somministrazione di inibitori RyRs. Questa strategia consentirà lo sviluppo di nuovi farmaci che potrebbero aprire la strada a nuovi approcci per il trattamento dell’AD