On target/off tumor immune modulation by CD38-targeted agents as single or combined treatments in human myeloma

L'immunoterapia con anticorpi monoclonali anti-CD38 (αCD38 mAbs) è diventata un pilastro nel trattamento del mieloma multiplo (MM) di nuova diagnosi o recidivato/refrattario. Daratumumab (Dara) e isatuximab (Isa) sono i mAb αCD38 terapeutici attualmente approvati per l'uso clinico come agenti singoli o in combinazione con agenti immunomodulatori (IMiD) o inibitori del proteasoma (PI), ma altri mAb, anticorpi bispecifici e approcci cellulari sono in fase di studio preclinico e clinico. L'attività antitumorale diretta di Dara e Isa è mediata da meccanismi di effettori immunitari Fc-dipendenti, come la citotossicità complemento-dipendente (CDC), la citotossicità cellulare anticorpo-dipendente (ADCC) e la fagocitosi cellulare anticorpo-dipendente (ADCP). Anche l'induzione dell'apoptosi diretta e l'inibizione dell'attività dell'ectoenzima CD38 contribuiscono all'attività antitumorale. L'attività antitumorale indiretta dipende principalmente dalla capacità di migliorare la sorveglianza immunitaria inibendo le cellule immunosoppressorie come le cellule T regolatorie (Tregs), le cellule B regolatorie (Bregs) e le cellule soppressorie di derivazione mieloide (MDSC) (Martin TG et al. Cells 2019; 8:152219). Peculiare di Isa è la capacità di indurre la morte delle cellule di mieloma in assenza di agenti di cross-linking e cellule effettrici, e di indurre una fortissima inibizione delle attività della CD38 ADP ribosil-ciclasi e della NAD+ idrolasi (van de Donk NWCJ et al. Blood. 2018; 13:13). Sebbene i mAb CD38 abbiano migliorato significativamente l'esito in tutti i contesti clinici (prima linea, seconda linea, ecc.), la refrattarietà o la ricaduta tardiva rimangono un problema importante (Nooka AK et al. Cancer 2019; 125:2991). La resistenza terapeutica è classificata come primaria (cioè pazienti che non hanno mai risposto), o acquisita (cioè pazienti che ricadono dopo una risposta iniziale). La resistenza può essere riferita a fattori intrinseci ed estrinseci al tumore, in quest'ultimo il microambiente tumorale (TME) gioca un ruolo chiave (Padmanee S et al. Cell 2017; 168: 707-723). Il MM è una malattia paradigmatica in cui il TME è profondamente coinvolto nel promuovere la progressione delle cellule tumorali, la fuga immunitaria e la resistenza ai farmaci. In una fase molto precoce, le cellule del mieloma coinvolgono le cellule astanti nella TME per costruire una nicchia protettiva attraverso contatti cellula-cellula, cellula-stroma e fattori solubili per ostacolare le cellule effettrici del sistema immunitario e promuovere le cellule soppressorie come le cellule stromali del midollo osseo (BMSC), le cellule soppressorie di derivazione mieloide (MDSC), le cellule T (Tregs) e B (Bregs) regolatorie (Matula Z et al. Cancers. 2021; 13:3461; Romano A et al. Expert Rev Mol Diagn. 2018; 18: 675- 683; Lawson MA et al. Nat Comm. 2015; 6:1-15). Si prevede che l'immunoterapia con αCD38 mAbs modifichi il contesto immunitario con risultati variabili a seconda dello stadio clinico e della proporzione relativa di cellule CD38+ nella TME. Al momento della diagnosi, le cellule CD38+ del mieloma sono predominanti e rappresentano il bersaglio principale degli αCD38 mAbs, ma quando i trattamenti diventano efficaci altre sottopopolazioni CD38+ come le MDSC sostituiscono le cellule del mieloma come bersaglio principale degli αCD38 mAbs. Ad esempio, le MDSC sono molto abbondanti nella TME indipendentemente dallo stato della malattia e diventano la sottopopolazione di cellule CD38+ predominante nella fase di remissione (Castella B et al. Oncoimmunology. 2015; 4:e1047580- 1-11). Le cellule effettrici immunitarie che sono fondamentali per eliminare le cellule residue di mieloma nella TME, come le cellule T Vγ9Vδ2 e le cellule NK, rimangono CD38+ e quindi sono persistentemente bersaglio dei mAb CD38. Attualmente, la pratica standard consiste nel somministrare αCD38 mAbs a tempo indeterminato fino alla ricaduta o