CRT 2024. RF = 109790 / 2024.1402-Efficacia del trattamento orale con azeliragon, antagonista del recettore RAGE, nella riduzione dell'adiposità e nella prevenzione dell’infiammazione metabolica.

Il moderno stile di vita dei nostri paesi industrializzati, caratterizzato da un’alimentazione frettolosa, sbilanciata ed ipercalorica e da una scarsa attività fisica, ha portato ad un rapido e drammatico incremento della prevalenza dell’obesità che ha raggiunto livelli pandemici. L’obesità, in particolare l’accumulo di tessuto adiposo viscerale, si associa allo sviluppo di un’infiammazione cronica di basso grado definita infiammazione metabolica che è all’origine di numerose patologie cronico-degenerative quali diabete di tipo 2, patologie cardiovascolari, danno renale cronico, malattie neurodegenerative e disturbi muscolo scheletrici, inclusa la perdita di massa muscolare (sarcopenia) [1,2]. A riprova del forte impatto del sovrappeso sulla salute, durante la pandemia di Covid-19 si è evidenziata la stretta associazione tra l’obesità e la maggior severità dei sintomi e delle complicanze dell’infezione da SARS-CoV-2 [3]. In questo contesto il trattamento dell’obesità si configura come intervento prioritario, anche per la prevenzione delle comorbidità ad essa associate che esercitano un enorme impatto socio-economico. Tuttavia, sebbene molti benefici in tal senso possano venire dall’educazione della popolazione generale ad una corretta alimentazione e a stili di vita sani, risulta urgente anche la ricerca di strategie farmacologiche mirate, efficaci e sicure nella riduzione dell’adiposità e nella correzione dell’infiammazione metabolica in persone in cui la dieta e l’esercizio fisico non siano sufficienti. Quest’urgenza è dimostrata dal sempre più frequente ricorso “self-made” delle persone sovrappeso a farmaci antidiabetici, vedi diffusione sui social media di informazioni sull’uso di semaglutide al di fuori della prescrizione medica, e molecole con effetto dimagrante, con gravi rischi per la salute. L’identificazione di meccanismi patogenetici comuni alla base delle comorbidità dell’obesità è fondamentale per trovare strategie più mirate ed efficaci di prevenzione e intervento. Andando nel dettaglio, il consumo sempre più elevato di cibi ricchi in zuccheri e grassi saturi e di alimenti ultra-processati (la cosiddetta “western diet”, dieta occidentale, che si contrappone alla dieta mediterranea), è associato ad un accumulo tissutale di prodotti di glicazione avanzata (AGE), composti tossici derivati dalla reazione tra residui glicosidici e le proteine. Il nostro gruppo di ricerca ha precedentemente dimostrato come gli AGE attivino la sintesi di acidi grassi, contribuendo all’accumulo di lipidi intracellulari e all’adiposità, e alterino il metabolismo degli sfingolipidi, attivando una cascata di segnali pro-infiammatori [4,5]. Nello specifico, il danno cellulare indotto dagli AGE è mediato dal legame con il loro principale recettore RAGE in grado di attivare la risposta infiammatoria e di alterare varie vie metaboliche. Per questi motivi RAGE, che oltre agli AGE riconosce altri ligandi come S100 e HMGB1, molecole segnale di stress e danno cellulare, è stato riconosciuto come un fattore chiave nell’obesità e nella correlata infiammazione metabolica. L’inibizione dell’attività di RAGE appare quindi come un’attraente strategia farmacologica. Infatti, la delezione genetica di RAGE e l'inibizione degli AGE nei modelli murini di obesità si sono rivelate efficaci nella riduzione di peso corporeo e nella prevenzione della resistenza insulinica e dell'infiammazione. Tuttavia, l’antagonismo farmacologico di RAGE nell’uomo è stato scarsamente studiato [6,7]. Dato il ruolo patogenetico di RAGE anche nello sviluppo di molte delle patologie correlate all’obesità, incluse le malattie neurodegenerative, una piccola molecola in grado di bloccare il sito di legame extracellulare di RAGE, l'azeliragon, è stata recentemente testata in uno studio clinico di fase 3 contro la malattia di Alzheimer dimostrando di essere sicura e ben tollerat