IDE (insulin-degrading enzyme - insulinasi) e neurodegenerazione nella forma sporadica della malattia di Alzheimer: studio su modelli traslazionali (acronimo: IDEA = IDE and Alzheimer)

La malattia di Alzheimer (AD) è la demenza più diffusa al mondo con costi sociali ed economici elevatissimi, costi che aumenteranno nelle prossime decadi con l’allungamento della vita media e l’invecchiamento della popolazione. L’AD ha due forme: quella a insorgenza precoce o familiare (FAD) ha un'incidenza del 4%, mentre il restante 96% ha esordio tardivo, più lento, sporadico (SAD), ma non ha una causa genetica riconosciuta. All’autopsia, l’encefalo dei soggetti colpiti da FAD e SAD presenta caratteristici fenomeni neurodegenerativi con un accumulo anomalo di amiloide β (Aβ) nei neuroni e nello spazio extracellulare. Proprio un deficit nella rimozione dell’Aβ da parte dell'enzima degradante l'insulina (IDE) sarebbe uno dei principali fattori responsabili della SAD. In IDEA valuteremo l’efficacia di nuovi ligandi dell’IDE sintetizzati tramite intelligenza artificiale (AI) nel prevenire la degenerazione/morte neuronale provocate dall’accumulo di Aβ. Dopo esperimenti preliminari su cellule isolate, coltiveremo in vitro sezioni spesse dell’encefalo di topi transgenici che sviluppano l’AD o di Nothobranchius furzeri, un pesce d’acqua dolce ad invecchiamento accelerato; le tratteremo con i ligandi neosintetizzati e ne analizzeremo gli effetti neuroprotettivi con tecniche istologiche e funzionali. Ridurremo così il numero di animali necessari allo screening e identificheremo il potenziale farmacologico di un più elevato numero di molecole in un minor lasso di tempo. I ligandi dell’IDE più efficaci saranno impiegati in un successivo progetto per sviluppare nuove terapie per la SAD che potrebbero essere sfruttate anche nella medicina traslazionale inversa, poiché ad es. la disfunzione cognitiva del gatto può essere un utile modello dell’AD umano.