La modulazione dell’attività dell'enzima degradante l'insulina (IDE) come strategia per combattere la malattia di Alzheimer in forma sporadica:meccanismi di base e valutazione preclinica in modelli traslazionali murini

La malattia di Alzheimer (AD) è la demenza più diffusa al mondo e provoca costi sociali ed economici elevatissimi che aumenteranno ulteriormente nelle prossime decadi con l’allungamento della vita media e l’invecchiamento della popolazione del pianeta. L’AD esiste in due forme: la forma a insorgenza precoce o familiare (FAD) ha un'incidenza del 4% sul numero totale dei casi di AD, mentre il restante 96% rientra in una forma a esordio tardivo, più lento, o sporadico (SAD) e non ha una causa genetica riconosciuta. FAD e SAD sono entrambe caratterizzate, all'esame autoptico dell’encefalo, dalla presenza di fenomeni neurodegenerativi in diverse aree del cervello con un accumulo anomalo del peptide amiloide β (Aβ) nei neuroni e nello spazio extracellulare. Mentre è ben noto che Aβ è tossico per le cellule nervose, i meccanismi che ne regolano la sintesi e/o il catabolismo sono tuttora in gran parte sconosciuti. Nonostante ciò, diversi studi indicano che un deficit nella rimozione dell’Aβ dall’encefalo, la quale è effettuata da una famiglia di proteasi che comprende, tra gli altri, l'enzima degradante l'insulina (IDE), possa essere uno dei principali fattori responsabili della SAD. In questo progetto utilizzeremo tecniche d’intelligenza artificiale (AI) per la scoperta dinuove molecole in grado di modificare l’attività dell’IDE e ne testeremo l’efficacia nel prevenire la degenerazione e la morte delle cellule nervose indotte dall’accumulo di Aβ. Per verificare gli effetti di queste nuovi ligandi dell’enzima, coltiveremo in vitro sezioni spesse ottenute espiantando l’encefalo di topi nei quali è stato possibile indurre l’insorgenza della SAD, le tratteremo con opportune concentrazioni delle molecole neosintetizzate e ne analizzeremo gli effetti neuroprotettivi con tecniche istologiche e funzionali. Un tale tipo di approccio sperimentale ci permetterà di ridurre il numero di animali necessari allo screening dell’attività biologica e all’identificazione del potenziale terapeutico delle nuove molecole oggetto del nostro studio. Al termine del progetto saremo in grado di identificare nuovi ligandi dell’IDE che potranno essere utilizzati nello sviluppo di trattamenti innovativi per la SAD.