Finanziamento dell’Unione Europea NextGeneration EU M4 C2 investimento 1.1. THERAPY TAILORING IN GASTRIC CANCER: IDENTIFICATION OF BIOMARKERS OF RESPONSE TO ANTI-EGFR TREATMENTS

L’adenocarcinoma gastroesofageo (GEA) rappresenta la terza causa di morte correlata al cancro nel mondo. Nonostante l'intenso studio a livello preclinico, ad oggi le terapie target non sono riuscite a cambiare in modo significativo la pratica clinica dei pazienti GEA: rispetto ad altre neoplasie, sono poche le terapie target (dirette contro HER2, VEGFR2 e PD1) finora approvate. Pertanto, sono necessarie nuove strategie terapeutiche efficaci per la selezione e il trattamento dei pazienti. È stata a lungo studiata la possibilità di sfruttare EGFR (recettore del fattore di crescita epidermico) come target terapeutico nei pazienti GEA, ma il deludente fallimento di alcuni studi clinici di fase II/III, molto probabilmente dovuti ad un'errata o assente selezione dei pazienti, ne hanno determinato la mancata approvazione. Noi abbiamo precedentemente dimostrato che i pazienti con amplificazione del gene EGFR rispondono alle terapie anti-EGFR. Ma noi crediamo che oltre ai pazienti con amplificazione genica, ne esistono altri che possono trarre beneficio dai farmaci anti-EGFR. Grazie alla presenza di una vasta piattaforma di modelli preclinici, abbiamo dimostrato che i tumori privi di amplificazione di EGFR ma che sovraesprimono EREG e AREG (due ligandi di EGFR), HER3 (recettore tirosina chinasi appartenente alla famiglia di EGFR) e BIM e MCL-1 (due proteine chiave coinvolte nell’apoptosi) sono sensibili all'inibizione dell'EGFR, sia in vitro (nelle linee cellulari primarie) che in vivo (xenotrapianti di campioni operatori in topi immunocompromessi-PDX). Due sono gli obiettivi principali di questo progetto. Il primo è rappresentato dalla caratterizzazione dei biomarcatori identificati nelle cellule primarie e PDX insieme all'identificazione di possibili co-vulnerabilità da sfruttare per futuri trattamenti combinati nei pazienti. In linea con i nostri risultati preliminari, il silenziamento dei ligandi AREG ed EREG, il trattamento con l’anticorpo monoclonale patritumab deruxtecan (anti-HER3 coniugato con chemioterapico) e l'attività degli inibitori MCL-1 saranno testati in contesti preclinici. Il secondo obiettivo è la definizione di score e soglie di positività per l’espressione dei biomarcatori sopra menzionati (es. EREG, AREG, HER3, BIM e MCL-1). Sarà attivamente ricercata la definizione di un punteggio composito in modelli preclinici da tradurre facilmente nella pratica clinica. L'espressione dei biomarcatori e la validità dello score composito saranno validati nei campioni dei pazienti provenienti da studio clinico COG (che ha valutato l'attività di gefitinib nei pazienti GEA). Grazie ai risultati del presente progetto, speriamo di poter offrire un trattamento efficace e sicuro ad un sottogruppo di pazienti GEA oggi privi di opzioni terapeutiche specifiche.