PRIN 2022 PNRR P202285PPY - PERTINENT- PhEnotyping ReTinitis pIgmeNtosa (RP11) modEls aNd effective Therapies - Finanziamento dell’Unione Europea – NextGenerationEU – missione 4, componente 2, investimento 1.1 - CUP: D53D23021510001
Progetto La Retinite Pigmentosa (RP) è la distrofia retinica ereditaria più comune (IRD), con una prevalenza mondiale di circa 1 su 4000 e che colpisce oltre 1,5 milioni di pazienti in tutto il mondo (1). I sintomi della RP iniziano spesso durante l'adolescenza come nictalopia e progrediscono gradualmente verso la perdita della visione centrale e la cecità definitiva all'età di 40-50 anni. Pertanto, la RP ha un impatto significativo sulla vita dei pazienti, delle famiglie e della società.
RP11 è una IRD autosomica dominante non sindromica (AD) causata da mutazioni nel gene PRPF31, che codifica un componente essenziale dello spliceosoma. La maggior parte delle mutazioni determina l'insufficienza ialina di PRPF31 (HI) a causa della perdita di funzione. I meccanismi patogenetici sono scarsamente definiti, con la ciliogenesi alterata come difetto più consistente osservato nei modelli cellulari di RP11 (2).
A causa della mancanza di modelli animali (3,4), l'epitelio pigmentato retinico (RPE) e/o gli organoidi retinici (ROs) derivati dalle cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC) dei pazienti con RP11 sono i principali modelli di RP11 (5). Poiché nell'HI la supplementazione genica basata su virus è considerata la principale strategia per la terapia della RP11, nonostante i risultati promettenti (6,7), resta sconosciuto se e come la sovraespressione di PRPF31 influenzi il comportamento a medio-lungo termine delle cellule della retina. Ciò non è banale considerando che PRPF31 è un fattore spliceosomale essenziale e ubiquitario, con osservabili aumenti minimi dell'espressione dell'allele selvatico in portatori asintomatici e il carico mutazionale delle cellule somatiche può influenzare i modelli derivati dalle iPSC.
Sulla base di queste premesse, il progetto PERTINENT mira a costruire una piattaforma basata sulla conoscenza per guidare lo sviluppo di terapie adeguate per l'HI di PRPF31 al fine di mitigare/evitare i potenziali rischi per la salute dovuti agli effetti sottovalutati della sovraespressione genica e/o alla fonte somatica per la generazione delle iPSC.
A questo scopo, PERTINENT definirà l'evoluzione dei fenotipi omici dei modelli cellulari in un contesto RP11 o di controllo. I nuovi set di dati disponibili saranno utilizzati come riferimento per valutare, monitorare nel tempo e confrontare l'impatto di due strategie alternative di aumento genico: una basata sull'espressione ectopica del transgene PRPF31, l'altra basata sull'aumento fisiologico della proteina PRPF31 mediato dalle molecole SINEUP.
PERTINENT fornirà anche
punti di best practice per stabilire modelli cellulari iPSC.
In conclusione, PERTINENT abbinerà i requisiti al Topic Strategico del Benessere Umano in relazione al Cluster 1.3 ".... affrontare... malattie rare e ridurre efficacemente il carico di malattia grazie a una migliore comprensione delle malattie e all'uso di tecnologie sanitarie più efficaci".