Exploiting synthetic lethal interactions to improve the therapeutic efficacy of proteasome inhibitors - AIRC IG 21585 terza annualità

Background L'introduzione di inibitori del proteasoma (IP) nella clinica ha trasformato il trattamento dei pazienti affetti da mieloma multiplo (MM) e linfoma a cellule del mantello (MCL) stabilendo nuovi standard di cura. Nonostante questi enormi progressi, le ricadute e le progressioni della malattia sono comuni, il che suggerisce un ruolo preminente per la resistenza ai farmaci innata o acquisita. Inoltre, gli IP mostrano una finestra terapeutica ristretta che impone limiti alle loro dosi e impedisce la loro applicazione ad altre neoplasie. Ipotesi L'identificazione di nuove strategie di combinazione è essenziale per superare la resistenza e ampliare l'applicabilità degli IP. Sfruttando i cambiamenti specifici che si verificano all'interno delle cellule tumorali, le proiezioni letali sintetiche rappresentano l'approccio più sofisticato per identificare nuove combinazioni. Tuttavia, l'efficacia di questi approcci potrebbe essere influenzata dalla consegna limitata di farmaci alle cellule tumorali e dalla mancanza di modelli affidabili per eseguire studi preclinici. Per superare questi limiti, stiamo pianificando di: a) progettare nano-particelle intelligenti come veicoli per la consegna di farmaci; b) eseguire studi preclinici di tipo II di fase utilizzando modelli di topo di origine paziente (PDX) di neoplasie a cellule B. finalità Il presente progetto intende applicare approcci funzionali integrati a: 1.Scopri geni / percorsi sintetici letali verso PI in linee cellulari MM; 2.valutare le terapie di combinazione che migliorano i trattamenti di PI in MM e altre neoplasie maligne; 3.aumentare la distribuzione target di combinazioni letali sintetiche utilizzando nanoparticelle di MSN altamente porose; 4.preclinico valutare le terapie di combinazione suggerite in vivo. Design sperimentale Per identificare bersagli drogabili che si sinergizzano con i PI, verranno condotte screening cellulari utilizzando linee complementari che includono shRNA, CRISPR e librerie chimiche. I target SL selezionati saranno validati in numerose linee cellulari MM e plasmacellule da pazienti MM primari. Saranno definiti i meccanismi molecolari responsabili delle interazioni SL, tenendo conto del contributo del microambiente delle cellule stromali. Per ampliare l'applicazione delle combinazioni di SL, i loro potenziali effetti antitumorali saranno sfidati in altre neoplasie umane. Per migliorare la consegna dei farmaci, le nano-particelle di silice meso-porosa verranno caricate con combinazioni di SL. Infine, per imitare in modo più efficace l'efficacia terapeutica dei protocolli di combinazione nell'uomo ed espandere i nostri risultati ad altre neoplasie a cellule B, verranno eseguiti studi preclinici utilizzando PDX da MM, MCL e pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B. risultati attesi Si prevede che questo studio porterà allo sviluppo di nuove strategie di combinazione per migliorare la sensibilità e superare la resistenza agli inibitori del proteasoma nel mieloma multiplo e in altre neoplasie maligne. Ci aspettiamo di raggiungere una consegna target efficiente delle combinazioni di SL e quindi riutilizzare promettenti farmaci candidati che hanno fallito lo sviluppo clinico. Gli studi in vivo prevederanno efficacemente l'efficacia terapeutica dei protocolli di combinazione nelle neoplasie delle cellule B umane. Impatto sul cancro L'identificazione di nuovi bersagli terapeutici che migliorano la sensibilità agli inibitori del proteasoma e / o superano la resistenza ai farmaci, combinata con l'applicazione di tecnologie avanzate per migliorare il rilascio di agenti antitumorali e con studi preclinici in modelli murini derivati dal paziente probabilmente accelereranno la conversione di scoperte scientifiche in trattamenti efficaci per i pazienti.