Pre-clinical development of siRNA-based non-targeted and targeted approaches to interfere with STAT3 activity and CAF-tumor cross-talk in breast cancer; finanziato dall’Unione europea – Next Generation EU

STAT3 è un fattore di trascrizione pro-oncogenico che promuove l'insorgenza e la progressione del tumore agendo sia sulle cellule tumorali che su quelle stromali in diversi tipi di tumore. Nel cancro al seno (BC), esercita funzioni pro-tumorigeniche e pro-metastatiche agendo sulle cellule epiteliali e agendo anche come regolatore principale dell'interazione tra fibroblasti associati al cancro (CAF) e cellule tumorali. Pertanto, indirizzare un inibitore di STAT3 ai CAF e/o alle cellule BC, o stimolarne il rilascio nel microambiente tumorale, può rappresentare una strategia terapeutica efficace nel BC, una delle principali cause di morte per le donne in tutto il mondo. Tuttavia, prendere di mira STAT3 con piccole molecole si sta rivelando difficile. Sulla base della nostra generazione di successo di una formulazione di siRNA C12-200 STAT3 in grado di compromettere la crescita del tumore in un modello singenico, proponiamo qui di sfruttare l'interferenza dell'RNA per bloccare l'attività di STAT3 in BC. La consegna di siRNA in vivo pone ancora molte sfide in termini di scalabilità, stabilità e capacità di superare le barriere biologiche, e in effetti le formulazioni C12-200 non sono adatte allo sviluppo clinico. Intendiamo quindi sviluppare una varietà di strategie di somministrazione mirate, più efficaci e clinicamente traducibili basate su aptameri di RNA e/o nanoparticelle teranostiche (NP) di nuovo concetto per colpire selettivamente STAT3 nei modelli preclinici di BC. Abbiamo già generato innovative NP ibride lipo-polimeriche (LiPoN) che incorporano il siRNA funzionale STAT3 e dimostrato la loro efficacia nel silenziare STAT3 in vitro. Questi nuovi vettori concettuali hanno dimostrato l'efficacia del rilascio di RNA in vivo e sono suscettibili di incorporare agenti di contrasto MRI per approcci teranostici (Gd-LiPoN), che consentono una valutazione personalizzata sia del rilascio del farmaco che dell'efficacia terapeutica. La validazione preclinica di St3-LiPoN e St3-Gd-LiPoN nudi in modelli di BC di xenotrapianto singenico e umano confermerà l'idoneità di entrambi i tipi di NP a contrastare il BC. MUR-BANDO 2022 Ministero dell'Università e della Ricerca A causa dell’espressione diffusa e delle funzioni fisiologiche di STAT3, la somministrazione sistemica può presentare problemi di biodistribuzione al tumore e innescare tossicità. Affronteremo questo problema indirizzando sia il siRNA nudo che gli St3-LiPoN ai CAF o alle cellule tumorali coniugandoli con gli aptameri dell'RNA Gint4.T e GL21.T, in grado di legarsi specificamente alla superficie dei CAF o delle cellule BC, rispettivamente, e vengono interiorizzati. Infine, per migliorare ulteriormente la nostra strategia di rilascio, genereremo St3-Gd-LiPoN decorati con aptameri per il rilascio mirato a CAF e/o cellule tumorali e valuteremo sia la loro attività terapeutica che teranostica. Il successo del nostro progetto DEsiRE consentirà l’identificazione di strumenti innovativi per colpire STAT3 nel cancro al seno con un alto potenziale di traduzione nelle cliniche, contribuendo a risolvere un bisogno medico insoddisfatto. Inoltre, la consapevolezza che STAT3 è coinvolto nel guidare la progressione del cancro in una serie di altri tipi di tumore estende notevolmente il potenziale di applicabilità dei nostri strumenti di somministrazione.