Targeting metabolic crosstalk between skeletal muscle and cancer cachexia - Progetto AIRC MFAG 21564 V annualità - Prof. Porporato Paolo

Il presente progetto mira alla caratterizzazione di nuovi meccanismi e potenzialità molecolari strategie terapeutiche nella cachessia tumorale, in particolare nel carcinoma del pancreas e del colon-retto. Stato dell’arte La cachessia, una complessa sindrome sistemica che porta alla perdita di peso corporeo e alla perdita di muscoli scheletrici, è una caratteristica pervasiva che si presenta come una complicanza incurabile nel cancro. Con una prevalenza fino all'80%, la cachessia è la causa diretta di almeno il 20% dei decessi associati al cancro e il suo trattamento, o prevenzione, è attualmente un bisogno medico insoddisfatto (1). L'atrofia muscolare scheletrica progressiva è una condizione invalidante che si verifica nei pazienti cachettici e limita le opzioni terapeutiche antitumorali (1). Finora, la perdita di massa muscolare è stata considerata una progressione degli effetti collaterali. Pertanto, la ricerca in questo campo è stata limitata. Tuttavia, è degno di nota il fatto che la prevenzione del deperimento del muscolo scheletrico è in grado di prolungare notevolmente la sopravvivenza nei modelli murini di cancro (2). Prove recenti implicano lo spreco muscolare nel sostenere il metabolismo del tumore (3, 4), suggerendo un ruolo attivo per lo spreco nella crescita del tumore. Poiché il muscolo costituisce circa il 50% della massa corporea, anche una moderata alterazione del metabolismo può alterare la disponibilità di nutrienti sistemici. Coerentemente, il metabolismo mitocondriale è spesso alterato nello spreco di muscoli, anche prima della cachessia manifesta, come abbiamo recentemente dimostrato in un primo modello di cachessia (5). I nostri dati preliminari indicano che i muscoli cachettici mostrano una profonda deregolamentazione nel metabolismo del ferro, un micronutriente fondamentale nella corretta funzione mitocondriale, con conseguente riduzione dei livelli totali di ferro. Inoltre, la riproduzione di tale alterazione nella distribuzione del ferro (ad es. Deplezione del ferro, alterazione di specifici trasportatori) promuove l'atrofia dei miotubi in vitro. Ipotesi. La deregolamentazione del metabolismo del ferro nei muscoli scheletrici contribuisce alla disfunzione mitocondriale e allo spreco. Di conseguenza, il ferro (e altri metaboliti) rilasciato dalle cellule tumorali che sprecano carburante combustibile con elementi essenziali e intermedi necessari per la sopravvivenza e la crescita. Obiettivo generale Gli approcci molecolari riassunti di seguito contribuiranno a strategie terapeutiche volte a prevenire e / o invertire l'insorgenza della cachessia. Inoltre, l'identificazione di alterazioni metaboliche nella prima fase dello spreco aprirà la strada allo sviluppo di nuovi strumenti diagnostici per la diagnosi precoce della cachessia. Il progetto mirerà a raggiungere i seguenti obiettivi specifici: - caratterizzare il ruolo dell'omeostasi del ferro nella promozione dello spreco del muscolo scheletrico nella cachessia - definire alterazioni metaboliche causali nella deperimento muscolare - valutare se la mobilizzazione dei nutrienti (incluso il ferro) dai muscoli possa alimentare la crescita del tumore.