Hijacking colorectal cancer evolution to resistance to targeted therapies by tackling DNA damage tolerance

L'eradicazione dei tumori umani mediante le terapie a bersaglio molecolare è frequentemente limitata dall'insorgenza di resistenza secondaria. In precedenza, il nostro gruppo ha dimostrato che le cellule tumorali esposte a terapie a bersaglio (che di per sé non sono genotossiche) subiscono inaspettatamente un aumento dei livelli di danno al DNA. Le cellule sopravvissute ("persistenti") sottoregolano la riparazione del DNA (in particolare, la riparazione dei mismatch e la ricombinazione omologa) e adottano una strategia basata sulla tolleranza del danno al DNA e la replicazione del DNA prona ad errori per aumentare la propria instabilità genomica, dunque, promuovere l'insorgenza di resistenza. Sebbene questa strategia favorisca la recidiva tumorale, essa può rivelarsi una vulnerabilità imprevista per strategie che aumentino lo stress genotossico sperimentato dalle cellule tumorali sotto trattamento. In particolare, sono in fase di sviluppo nuovi inibitori della risposta al danno del DNA (DDR), che hanno mostrato risultati notevoli soprattutto se combinati con trattamenti genotossici come la chemioterapia. In questo progetto testeremo l'ipotesi che il co-trattamento con inibitori del DDR aumenti il danno al DNA indotto da terapie a bersaglio fino a livelli citotossici intollerabili, eradicando così le cellule persistenti e prevenendo quindi efficacemente l'evoluzione della resistenza.