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  1. Terza Missione

AIRC ID 20258 V annualità Prof.ssa Taverna Daniela - Role of miR-214 and miR-148b in tumor/stromal cell interactions and as therapeutic targets in cancer progression.

Progetto
Background Le persone che sviluppano il cancro muoiono soprattutto a causa della formazione di metastasi. La diffusione del tumore dipende dalla capacità delle cellule tumorali di evolversi, fuggire dai tumori primari e seminare in organi lontani. Tuttavia, la malignità non dipende solo dalle alterazioni delle cellule tumorali. Infatti, una componente critica della progressione del cancro, ancora spesso sottovalutata, è il "microambiente microambiente", essenzialmente composto da cellule simili ai fibroblasti, cellule staminali mesenchimali-MSC, matrice extracellulare, cellule endoteliali e diverse cellule immunitarie. Crediamo che sia essenziale valutare come interagiscono i componenti tumorali e stromali per comprendere la progressione neoplastica e trovare interventi terapeutici appropriati. Ipotesi Abbiamo precedentemente definito il ruolo pro-metastatico del piccolo RNA non codificante miR-214 e del suo attore a valle, l'antimetastatico miR-148b, nel melanoma e nei tumori del seno. Abbiamo anche evidenziato una nuova rete di geni codificanti proteine regolati in modo modo diretto o indiretto da questi due microRNA nelle cellule tumorali, portando in ultima analisi all'extravasazione delle cellule tumorali e alla formazione di metastasi. Dalle nuove osservazioni recenti, abbiamo cambiato il modo di guardare al ruolo del miR-214 durante la progressione del tumore progressione tumorale e abbiamo formulato l'ipotesi che miR-214/miR-148b controllano la malignità non solo nelle cellule trasformate ma anche nell interazione tra cellule tumorali-stromali. Infatti, abbiamo recentemente evidenziato che il miR-214: 1)aumenta nei trapianti di cellule tumorali cresciuti nei topi rispetto alle colture in vitro; 2)aumenta nelle cellule tumorali quando co-coltivate con hMSCs o con i loro derivati Conditioned- Medium-CM o Microvescicles-MVs; 3)è pronunciato in tutte le cellule stromali, in particolare nei fibroblasti e nelle MSC; 4)si correla positivamente con le cellule stromali e immunitarie correla positivamente con le firme stromali e immunitarie ma non con la purezza del tumore, nei dataset TCGA di tumori/metastasi al seno e melanoma dataset. Inoltre, abbiamo trovato una migliore migrazione delle cellule tumorali quando MSC-CM è stata usata al posto del mezzo regolare. Tuttavia, la migrazione delle cellule neoplastiche è stata compromessa dopo i trattamenti con MSC-MV impoverite di miR-214 rispetto alle MV di controllo e la diffusione del tumore era più pronunciata nei topi miR-214OVER. Pensiamo che ci sia un potenziale per miR-214/miR-148b interventi terapeutici. Obiettivi 1)L'influenza del microambiente sull'espressione di miR-214 nelle cellule tumorali e il meccanismo della sua regolazione; 2)Come l'espressione genica tumorale e stromale (fibroblast-like) sia attivata dal miR-214 stromale; 3)Come la malignità endogena della ghiandola mammaria (PyMT) si evolve quando il miR-214 è espresso solo nei fibroblasti stromali o in entrambe le controparti stromali e tumorali; 4) valori terapeutici di miR-214 e miR-148b. Disegno sperimentale Useremo/eseguiremo: 1)Cellule tumorali in co-culture con MSC o MEFs/CAFs (o loro CM derivate o MVs) in vitro o co-iniezioni degli stessi attori in vivo; 2)topi geneticamente modificati miR-214 (miR-214OVER e miR-214KO, total-body o specifici per i fibroblasti) come destinatari di iniezioni di cellule tumorali (trapianti) o incrociati con topi PyMT, inclini a sviluppare tumori mammari altamente metastatici 3)Consegna sistemica di anti-miR-214 e pre-miR-148b in topi portatori di tumori/metastasi. Risultati attesi Ci aspettiamo di: 1)Comprendere il ruolo del miR-214 nelle cellule stromali e nell'interazione con la progressione delle cellule tumorali; 2)Rivelare i programmi genetici miR-214- nelle cellule stromali e nelle vicine cellule tumorali; 3)Dissezionare i ruoli di miR-214/miR-148b n
  • Dati Generali
  • Aree Di Ricerca

Dati Generali

Partecipanti

TAVERNA Daniela   Responsabile scientifico  

Referenti

ZACCONE Gabriella   Amministrativo  

Dipartimenti coinvolti

BIOTECNOLOGIE MOLECOLARI E SCIENZE PER LA SALUTE   Principale  

Tipo

Progetti di ricerca AIRC

Finanziatore

FONDAZIONE AIRC PER LA RICERCA SUL CANCRO
Ente Finanziatore

Partner

Università degli Studi di TORINO

Contributo Totale (assegnato) Ateneo (EURO)

114.000€

Periodo di attività

Gennaio 2, 2022 - Gennaio 1, 2023

Durata progetto

12 mesi

Aree Di Ricerca

Settori (12)


LS4_6 - Fundamental mechanisms underlying cancer - (2020)

Settore BIO/11 - Biologia Molecolare

CIBO, AGRICOLTURA e ALLEVAMENTI - Farmacologia Veterinaria

CIBO, AGRICOLTURA e ALLEVAMENTI - Patologia e malattie degli animali

CIBO, AGRICOLTURA e ALLEVAMENTI - Scienze cliniche veterinarie

MEDICINA, SALUTE e BENESSERE - Epidemiologia

MEDICINA, SALUTE e BENESSERE - Oncologia e Tumori

MEDICINA, SALUTE e BENESSERE - Ricerca Traslazionale e Clinica

MEDICINA, SALUTE e BENESSERE - Trapianti e medicina rigenerativa

SCIENZE DELLA VITA e FARMACOLOGIA - Basi molecolari e cellulari delle patologie

SCIENZE DELLA VITA e FARMACOLOGIA - Farmacologia, Biochimica e Biologia Molecolare

SCIENZE DELLA VITA e FARMACOLOGIA - Interazioni tra molecole, cellule, organismi e ambiente

Parole chiave

Metastasis; Microenvironment; microRNA; Mouse models; Target therapy
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