Progetto AIRC investigator Grant 2018 - ID 22041 Prof. Terreno III Annualità - titolo Boosting the efficacy of liposomal doxorubicin against ovarian cancer by local ultrasound stimulation under MRI guidance

Background Il cancro ovarico è il settimo tumore più comune nelle donne in tutto il mondo, con più di 200.000 casi diagnosticati ogni anno. In Italia, il registro dei tumori ha mostrato 5200 nuovi casi nel 2016 con un tasso di mortalità non così diverso dagli anni precedenti. Questo non è in linea con altri tumori (es. cancro al seno e al colon) dove si è registrata una riduzione della mortalità, attribuibile principalmente alla disponibilità di test di diagnosi precoce e al miglioramento dei trattamenti. Pertanto, il progresso nel cancro ovarico può dipendere dal porre l'accento su altri approcci terapeutici esistenti ma meno studiati. In questo proposito, la risonanza magnetica e l'applicazione non termica degli ultrasuoni (US) potrebbero giocare un ruolo importante per aumentare la selettività e l’efficacia delle attuali opzioni di trattamento chemioterapico. Ipotesi La doxorubicina liposomiale è probabilmente l'esempio di maggior successo delle nanomedicine per il cancro approvate clinicamente, essendo tra le più importanti opzioni di seconda linea per i pazienti con cancro ovarico epiteliale (EOC) che non rispondono al paclitaxel e alle terapie a base di platino terapie. Tuttavia, alcune limitazioni riguardano ancora questo trattamento, e crediamo che l'applicazione esterna di ultrasuoni (US) per innescare: i) la sonoporazione, ii) il rilascio del farmaco dal nanocarrier e iii) l'attività sonodinamica del farmaco, potrebbe migliorare significativamente la risposta terapeutica. Inoltre, la decorazione della superficie del liposoma con un vettore specifico per il targeting del biomarcatore EOC VCAM-1, così come rendendo la nanomedicina rilevabile con la risonanza magnetica, potrebbe migliorare ulteriormente il risultato, permettendo il monitoraggio in tempo reale del trattamento così come la previsione del risultato a lungo termine su base individuale. Obiettivi La proposta mira a sviluppare una nuova strategia terapeutica guidata dalla risonanza magnetica per il trattamento dell'EOC basata sulla somministrazione sistemica di una forma rilevabile con la risonanza magnetica di doxorubicina liposomiale seguita da un'applicazione guidata dal tumore di una sequenza combinata di non termica US con gli obiettivi finali di migliorare la performance terapeutica del farmaco, ridurre gli effetti collaterali e prevedere con la risonanza magnetica il risultato terapeutico. Inoltre, una versione mirata della nanomedicina sarà preparata e testata per valutare se il targeting attivo ai recettori VCAM-1 può migliorare ulteriormente le prestazioni terapeutiche. Disegno sperimentale La ricerca sarà organizzata come segue: - Preparazione e caratterizzazione in vitro della nanomedicina terapeutica - Sviluppo e ottimizzazione del setup USA - Test in vitro su linee cellulari derivate da pazienti della citotossicità indotta dagli USA della nanomedicina - Convalida in vivo del trattamento sotto guida MRI sia su xenotrapianti di cellule derivate da pazienti EOC o su modelli di topi sinantropi ortotopici modelli di topo sinantropici. Risultati attesi Si prevede che questo approccio aprirà nuove prospettive nel trattamento dell'EOC in termini di efficacia e compliance del paziente. In particolare, ci si aspetta che i benefici aumentino l'aspettativa di vita per i pazienti che sviluppano resistenza alla chemioterapia. Impatto sul cancro I risultati attesi potrebbero gettare alcune luci sui meccanismi alla base dell'effetto causato dalla stimolazione degli Stati Uniti sul tessuto tumorale in presenza di nanodroghe, aprendo così la strada a ulteriori progressi in questo campo. Inoltre, ci aspettiamo che la risonanza magnetica dimostri la sua posizione di leader come tecnologia di imaging non invasivo per offrire una guida preziosa e personalizzata del trattamento.