Exploiting heme-driven metabolic rewiring in tumor cell and tumor endothelial cell to control lung cancer progression

Background L'eme è una porfirina contenente ferro coinvolta in diversi processi metabolici legati alla produzione di energia, in particolare al metabolismo ossidativo. Abbiamo identificato un asse funzionale tra ALAS1, il primo e limitante enzima nella via biosintetica dell'eme, e l'esportatore di eme FLVCR1a. Limitando l'effetto inibitorio di feedback dell'eme accumulato su ALAS1, FLVCR1a favorisce positivamente la produzione di eme, e il sistema permette alle cellule di adattare il loro metabolismo energetico. Ipotesi Noi ipotizziamo che il sistema di sintesi-esportazione dell'eme sia sfruttato sia dalle cellule tumorali che dalle cellule endoteliali tumorali per rimodulare il metabolismo ossidativo, contribuendo così al ricablaggio metabolico necessario per l'inizio e la progressione del tumore. Obiettivi Ci proponiamo di valutare il contributo del metabolismo dell'eme nelle cellule tumorali del polmone e nelle cellule endoteliali tumorali nella promozione della crescita tumorale e della formazione di metastasi. Inoltre, analizzeremo il crosstalk metabolico modulato dall'eme tra le cellule tumorali e le cellule endoteliali tumorali, al fine di identificare le vulnerabilità metaboliche suscettibili di bersaglio terapeutico. Infine, valuteremo la possibilità di inibire farmacologicamente il sistema di sintesi-esportazione dell'eme. Gli obiettivi specifici sono: 1. Valutare il ruolo del sistema di sintesi-esportazione dell'eme nella proliferazione, sopravvivenza e potenziale metastatico delle cellule tumorali del polmone 2. Valutare il ruolo del sistema di sintesi-esportazione dell'eme nelle cellule endoteliali tumorali per sostenere la crescita del tumore al polmone e la formazione di metastasi 3. Valutare il crosstalk metabolico modulato dall'eme tra le cellule tumorali del polmone e le cellule endoteliali del tumore 4. Valutare la possibilità di colpire farmacologicamente l'asse sintesi-esportazione dell'eme Disegno sperimentale Il nostro modello sperimentale è il cancro del polmone, in quanto è già stato stabilito un ruolo dell'eme nell'inizio e nella progressione di questo tipo di tumore. Per i nostri scopi, svilupperemo modelli in vitro e in vivo di cancro ai polmoni in cui il sistema di sintesi-esportazione dell'eme viene manipolato geneticamente o farmacologicamente nelle cellule tumorali e/o nelle cellule endoteliali tumorali. Per testare le nostre ipotesi, abbiamo diviso il progetto nei seguenti pacchetti di lavoro (WP): WP1: Ruolo dell'asse sintesi-esportazione dell'eme nel tumore del polmone. WP2: Ruolo dell'asse sintesi-esportazione dell'eme nell'angiogenesi del tumore. WP3: Ruolo dell'asse sintesi-esportazione dell'eme nel crosstalk metabolico tra le cellule tumorali e la vascolarizzazione tumorale WP4: Targeting farmacologico dell'asse sintesi-esportazione dell'eme Risultati attesi Ci aspettiamo di svelare il ruolo del sistema di sintesi-esportazione dell'eme nell'adattamento metabolico che sostiene la crescita del tumore al polmone, la vascolarizzazione e la metastatizzazione. Inoltre, ci aspettiamo di identificare le vulnerabilità metaboliche controllate dal sistema di sintesi-esportazione dell'eme da sfruttare in futuro. Impatto sul cancro I risultati di questo progetto faranno luce sul ruolo della sintesi e dell'esportazione dell'eme nel cancro del polmone e potrebbero portare a riproporre farmaci approvati e/o a sviluppare nuove strategie terapeutiche.