Screening del carcinoma mammario mediante metabolomica urinaria, profilamento ormonale, Machine Learning
ProgettoIntroduzione - In Regione Piemonte, lo screening primario del carcinoma mammario viene efficacemente svolto mediante mammografia, con periodicità biennale, ma con cadenza annuale per le donne che manifestano fattori predisponenti e ulteriori approfondimenti previsti nei casi sospetti (https://www.regione.piemonte.it/web/temi/sanita/prevenzione/screening-tumore-della-mammella).
Il limite di questa strategia di prevenzione è dato dall’individuazione dei suddetti “fattori predisponenti”, che attualmente si fondano su osservazioni anamnestiche, epidemiologiche e di conformazione fisica, tutti indici a bassa prevalenza e scarsa specificità, che danno luogo ad un eccesso di mammografie cautelative, con disagio per le pazienti e spesa per la Sanità pubblica. Esiste pertanto il forte bisogno di individuare nuovi strumenti di screening a bassa invasività, che si inseriscano nel contesto della “medicina personalizzata”, capaci di individuare le donne per quali l’intensificazione dei controlli preventivi sia effettivamente utile. La raccolta del campione urinario su cui svolgere le analisi di profilamento potrebbe eseguirsi nell’ambito della visita di controllo mammografico, senza disagio per le pazienti.
Obiettivi - Obiettivo finale del progetto è l'individuazione di un numero limitato di biomarcatori presenti nella matrice urinaria, che possano essere determinati quantitativamente mediante una metodica chimico-analitica a costo limitato e i cui risultati possano essere immediatamente interpretati mediante uno o più algoritmi di Machine Learning, tali da fornire un efficace strumento previsionale di screening per il tumore della mammella, ad elevata sensibilità e specificità.
Metodi – (1) Esecuzione di sperimentazione volta al miglioramento delle tecniche analitiche attualmente disponibili per la determinazione quantitativa di un ampio spettro di steroidi androgeni, estrogeni e loro coniugati mediante tecniche di spettrometria di massa (UHPLC-MS/HRMS). (2) Raccolta di campioni urinari da una popolazione campionaria statisticamente ampia e omogenea per fascia di età, sia di pazienti in prima visita all’ambulatorio IRCCS di Candiolo, sia di donne sottoposte a mammografia preventiva. (3) Analisi UHPLC-MS/HRMS di tali campioni secondo le succitate tecniche “targeted” e “untargeted”. (4) Messa a punto di strategie di analisi “untargeted” per lo studio della metabolomica di campioni urinari nella finalità di diagnosticare il carcinoma mammario in fase estremamente precoce e di individuarne i più efficaci biomarcatori anche in chiave di predisposizione. (5) Applicazione di strategie di pretrattamento dei “big data” originati dalle suddette analisi (soprattutto nelle analisi “untargeted”) al fine di estrarne il contenuto informativo. Applicazione ai dati e confronto di numerose tecniche di Machine Learning al fine di conseguire la migliore discriminazione fra le donne affette e non-affette da carcinoma mammario e di individuarne i fattori biochimici predisponenti (ad esempio, metodiche di Partial Least Squares Discriminant Analysis, Support Vector Machines, Random Forest, Gaussian Bayesian Network, Logistic Regression, XGBoost. (6) Confronto dei parametri di sensibilità e specificità, per ciascuno degli obiettivi posti, ottenuti dai diversi algoritmi e modelli statistici. Verifica degli stessi su popolazioni campionarie distinte e indipendenti.
Valutazione - Indicatori di valutazione del successo dell'iniziativa sono: (a) numero e diversità dei biomarcatori utili ad ottenere adeguati livelli di discriminazione fra le pazienti sane e quelle affette da carcinoma mammario in fase iniziale o predisposte a sviluppare tale patologia; (b) sensibilità e specificità determinate tramite curve ROC; (c) costo stimato delle analisi di screening entro un contesto di applicazione routinaria; (d) costo/risparmio complessivo dell'introduzione routinaria del nuovo screening per il Sistema Sanitario piemontese. Per misurare il successo dell'iniziativa a partire dagli indicatori citati, verrà svolta una valutazione tecnico-economica a conclusione del progetto.
Divulgazione e ricadute - Il progetto sarà sviluppato in collaborazione con la Fondazione del Piemonte per l’Oncologia (FPO-IRCCS), che provvederà ad attivare una fase pilota presso l'Istituto di Candiolo, che vede la raccolta dei campioni urinari dalle pazienti selezionate, dei dati anamnestici e clinici e degli eventuali dati anatomo-patologici se le donne risulteranno portatrici di tumore alla mammella. Le destinatarie (donne in post-menopausa sottoposte a mammografia preventiva) dell'iniziativa entro la fase di sviluppo progettuale verranno dettagliatamente informate delle finalità del progetto, in accordo con le modalità preventivamente approvate dal Comitato Etico, al fine di ricevere il consenso informato da parte di ciascuna. A sviluppo progettuale completato, fruitrice finale dell'iniziativa sarà l'ampia platea delle donne inserite nel programma regionale "Prevenzione Serena", unitamente alle pazienti dell'IRCCS, che verranno coinvolte nello screening urinario in condizioni indicative e previo ottenimento di analogo consenso.
I risultati progettuali saranno resi noti a mezzo stampa e attraverso iniziative di divulgazione pubblica concordate con IRCCS e l'Assessorato alla Sanità della Regione Piemonte.
Il limite di questa strategia di prevenzione è dato dall’individuazione dei suddetti “fattori predisponenti”, che attualmente si fondano su osservazioni anamnestiche, epidemiologiche e di conformazione fisica, tutti indici a bassa prevalenza e scarsa specificità, che danno luogo ad un eccesso di mammografie cautelative, con disagio per le pazienti e spesa per la Sanità pubblica. Esiste pertanto il forte bisogno di individuare nuovi strumenti di screening a bassa invasività, che si inseriscano nel contesto della “medicina personalizzata”, capaci di individuare le donne per quali l’intensificazione dei controlli preventivi sia effettivamente utile. La raccolta del campione urinario su cui svolgere le analisi di profilamento potrebbe eseguirsi nell’ambito della visita di controllo mammografico, senza disagio per le pazienti.
Obiettivi - Obiettivo finale del progetto è l'individuazione di un numero limitato di biomarcatori presenti nella matrice urinaria, che possano essere determinati quantitativamente mediante una metodica chimico-analitica a costo limitato e i cui risultati possano essere immediatamente interpretati mediante uno o più algoritmi di Machine Learning, tali da fornire un efficace strumento previsionale di screening per il tumore della mammella, ad elevata sensibilità e specificità.
Metodi – (1) Esecuzione di sperimentazione volta al miglioramento delle tecniche analitiche attualmente disponibili per la determinazione quantitativa di un ampio spettro di steroidi androgeni, estrogeni e loro coniugati mediante tecniche di spettrometria di massa (UHPLC-MS/HRMS). (2) Raccolta di campioni urinari da una popolazione campionaria statisticamente ampia e omogenea per fascia di età, sia di pazienti in prima visita all’ambulatorio IRCCS di Candiolo, sia di donne sottoposte a mammografia preventiva. (3) Analisi UHPLC-MS/HRMS di tali campioni secondo le succitate tecniche “targeted” e “untargeted”. (4) Messa a punto di strategie di analisi “untargeted” per lo studio della metabolomica di campioni urinari nella finalità di diagnosticare il carcinoma mammario in fase estremamente precoce e di individuarne i più efficaci biomarcatori anche in chiave di predisposizione. (5) Applicazione di strategie di pretrattamento dei “big data” originati dalle suddette analisi (soprattutto nelle analisi “untargeted”) al fine di estrarne il contenuto informativo. Applicazione ai dati e confronto di numerose tecniche di Machine Learning al fine di conseguire la migliore discriminazione fra le donne affette e non-affette da carcinoma mammario e di individuarne i fattori biochimici predisponenti (ad esempio, metodiche di Partial Least Squares Discriminant Analysis, Support Vector Machines, Random Forest, Gaussian Bayesian Network, Logistic Regression, XGBoost. (6) Confronto dei parametri di sensibilità e specificità, per ciascuno degli obiettivi posti, ottenuti dai diversi algoritmi e modelli statistici. Verifica degli stessi su popolazioni campionarie distinte e indipendenti.
Valutazione - Indicatori di valutazione del successo dell'iniziativa sono: (a) numero e diversità dei biomarcatori utili ad ottenere adeguati livelli di discriminazione fra le pazienti sane e quelle affette da carcinoma mammario in fase iniziale o predisposte a sviluppare tale patologia; (b) sensibilità e specificità determinate tramite curve ROC; (c) costo stimato delle analisi di screening entro un contesto di applicazione routinaria; (d) costo/risparmio complessivo dell'introduzione routinaria del nuovo screening per il Sistema Sanitario piemontese. Per misurare il successo dell'iniziativa a partire dagli indicatori citati, verrà svolta una valutazione tecnico-economica a conclusione del progetto.
Divulgazione e ricadute - Il progetto sarà sviluppato in collaborazione con la Fondazione del Piemonte per l’Oncologia (FPO-IRCCS), che provvederà ad attivare una fase pilota presso l'Istituto di Candiolo, che vede la raccolta dei campioni urinari dalle pazienti selezionate, dei dati anamnestici e clinici e degli eventuali dati anatomo-patologici se le donne risulteranno portatrici di tumore alla mammella. Le destinatarie (donne in post-menopausa sottoposte a mammografia preventiva) dell'iniziativa entro la fase di sviluppo progettuale verranno dettagliatamente informate delle finalità del progetto, in accordo con le modalità preventivamente approvate dal Comitato Etico, al fine di ricevere il consenso informato da parte di ciascuna. A sviluppo progettuale completato, fruitrice finale dell'iniziativa sarà l'ampia platea delle donne inserite nel programma regionale "Prevenzione Serena", unitamente alle pazienti dell'IRCCS, che verranno coinvolte nello screening urinario in condizioni indicative e previo ottenimento di analogo consenso.
I risultati progettuali saranno resi noti a mezzo stampa e attraverso iniziative di divulgazione pubblica concordate con IRCCS e l'Assessorato alla Sanità della Regione Piemonte.