Inibizione dell'export nucleare dipendente da Exportina 1 (XPO-1) come nuova strategia terapeutica per i tumori del polmone

Introduzione In Italia e nel mondo il tumore del polmone è una delle neoplasie più frequenti con tassi di mortalità altissimi. Nonostante gli enormi sviluppi in ambito diagnostico e clinico grazie all’identificazione di alterazioni genetiche specifiche e alla disponibilità di terapie a bersaglio molecolare, la sopravvivenza a 5 anni è ancora molto bassa rispetto ad altri tumori (16% negli uomini e 23% nelle donne). In particolare, i tumori del polmone non a piccole cellule, che sono i più frequenti (85%), sono caratterizzati da alterazioni genetiche (70%) e possono perciò, nella maggior parte dei casi, essere contrastati da terapie a bersaglio molecolare come trattamenti di prima-linea. Purtroppo, anche in questi casi i benefici a lungo termine sono minati dallo sviluppo di resistenze alla terapia e le opzioni terapeutiche disponibili sono limitate. Di conseguenza l’individuazione di nuovi bersagli molecolari e lo sviluppo di strategie terapeutiche innovative risponde a bisogni clinici ben precisi. Studi recenti hanno individuato quali nuovi bersagli terapeutici le proteine che regolano l’export intracellulare tra nucleo e citoplasma posto che la loro attività è frequentemente alterata in molti tumori. In particolare, la proteina Exportin 1 (XPO-1) si è rivelata un bersaglio molecolare interessante in quanto la sua deregolazione implica una distribuzione sbilanciata di molti oncosoppressori (i.e p53) e oncoproteine (BCL-2), con conseguente aumento della proliferazione e sopravvivenza delle cellule tumorali. Farmaci che inibiscono in modo selettivo l’export nucleare (SINE) legandosi a XPO-1 hanno dimostrato una potente attività antitumorale. Questi farmaci sono in studio in diversi trials clinici per diversi tipi di tumore e addirittura sono già approvati per il trattamento di alcuni tumori ematologici refrattari a terapie di prima-linea, come il mieloma multiplo e il linfoma diffuso a grandi cellule. Obiettivi Il presente progetto intende valutare in ambito pre-clinico gli effetti dell’inibizione dell’export nucleare in combinazione con terapie mirate nei tumori del polmone con l’obiettivo di sviluppare una nuova strategia terapeutica per contrastare l’insorgenza di resistenza ai trattamenti mirati e anche superare le resistenze acquisite durante la terapia. In particolare, lo studio sarà rivolto ai tumori del polmone caratterizzati da alterazioni genetiche a carico di un oncogene specifico ALK, presente in circa il 5-6% dei tumori non a piccole cellule del polmone. E’ bene precisare che i tumori del polmone ALK+ beneficiano già di una terapia mirata con inibitori dell’attività tirosin-chinasica di ALK come terapia di prima-linea, la cui efficacia è però limitata dallo sviluppo di resistenze. Il progetto studierà l’efficacia degli inibitori selettivi di XPO1, selinexor e eltanexor, in singolo e in combinazione con gli inibitori di ALK (crizotinib, alectnib e lorlatinib) in modelli pre-clinici in vitro e in vivo di tumori del polmone ALK+. In particolare, il progetto si articolerà in 3 obiettivi principali: 1) Valutazione dell’’attività anti-tumorale degli inibitori di XPO-1 in combinazione con gli inibitori di ALK e caratterizzazione dei meccanismi molecolari. Questa fase ci permetterà di capire l’efficacia terapeutica dell’inibizione di XPO-1 nelle linee cellulari di tumore del polmone ALK+ e di comprendere i meccanismi molecolari e le vie di segnalazione coinvolte negli effetti biologici del trattamento singolo e combinato. 2) Analisi degli effetti degli inibitori di XPO-1 nei tumori resistenti a inibitori di ALK. Questa fase ci permetterà di capire se l’inibizione dell’export nucleare in singolo o in combinazione con gli inibitori di ALK è un approccio efficace per superare e contrastare la resistenza agli inibitori di ALK. A tal fine sarà sviluppato un modello in vitro di resistenza agli inibitori di ALK, e para