Autozygosity m apping followed by next generation sequencing in unrelated consanguineous individuals to identify novel ALS-associated genes

La sclerosi laterale amiotrofica (SLA) è una malattia neurodegenerativa a rapida progressione e prognosi infausta che colpisce i motoneuroni, cioè quelle cellule del cervello e del midollo spinale che comandano i movimenti dei muscoli. Le cause della SLA non sono note, m a si pensa che le m utazioni genetiche abbiano un ruolo fondam entale nella m alattia. La comunità scientifica è particolarmente interessata alle ricerche genetiche, perché l’identificazione di un nuovo gene responsabile della SLA rappresenta un’occasione unica per capire meglio i meccanismi di malattia, identificare nuovi bersagli farmacologici e sviluppare terapie efficaci. In particolare, il nostro progetto m ira ad identificare nuove mutazioni autosomiche recessive, che cioè determinano la comparsa della SLA solo quando un soggetto le eredita identiche da entrambi i genitori. Per fare ciò, abbiam o selezionato un gruppo di pazienti SLA i cui genitori erano cugini di primo o di secondo grado. Tramite una metodica chiamata “mappatura di autozigosi” identificheremo in questi pazienti le regioni del genoma ereditate in m odo identico da entrambi i genitori (chiamate ROH); successivamente sequenzieremo l’intero genoma dei nostri pazienti per individuare nuove mutazioni all’interno delle regioni ROH. In ultimo cercheremo di riprodurre i risultati ottenuti in un altro gruppo indipendente di pazienti SLA e faremo degli esperimenti funzionali per capire in che m odo le mutazioni identificate dal nostro progetto contribuiscono a causare la morte dei motoneuroni. I punti di forza del nostro progetto sono un disegno scientifico originale e innovativo, la disponibilità di un ampio gruppo di pazienti SLA già studiati dal nostro gruppo e una serie di dati preliminari a supporto della nostra ipotesi. Per tali ragioni, anche alla luce della nostra consolidata esperienza nelle ricerche genetiche sulla SLA, siam o fiduciosi che il progetto AZYGOS avrà successo