Role of Toll-like receptor 2 in tumor cell-autonomous and microbiota-driven chemoresistance in breast cancer
Progetto Il cancro al seno è la principale causa di morte per cancro nelle donne, a causa dello sviluppo di resistenza alla terapia e di metastasi. La progressione del tumore al seno e la risposta ai trattamenti sono state collegate ad alterazioni del microbiota presente nell'intestino e nella mammella (dette disbiosi), che possono essere ulteriormente indotte dalla chemioterapia e possono favorire lo sviluppo di chemioresistenza. Tuttavia, la relazione tra il microbiota mammario e la chemioresistenza non è stata chiarita.
E’ noto che la chemioterapia induce il rilascio di particolari segnali di pericolo, detti pattern molecolari associati al pericolo (DAMP), da parte delle cellule danneggiate, e cambiamenti nel microbiota mammario che possono aumentare i livelli di particolari molecole tipiche dei microorganismi, dette pattern molecolari associati ai patogeni (PAMP). DAMP e PAMP possono indurre l’attivazione di alcuni recettori tipici delle cellule del sistema immunitario che vengono però anche espressi dalle cellule tumorali, che li sfruttano per proliferare e sopravvivere alla chemioterapia. Uno di tali recettori è il Toll-like (TLR)2. Pertanto, l'inibizione del TLR2 può rappresentare uno strumento chiave per prevenire le ricadute e aumentare l'efficacia delle attuali terapie antitumorali.
Questo progetto mira a i) chiarire i meccanismi intrinseci ed estrinseci delle cellule tumorali mediati da TLR2 che promuovono la progressione e la resistenza alla chemioterapia nei carcinomi mammari, e ii) valutare se la composizione del microbiota mammario sia correlata alla risposta alla chemioterapia nelle pazienti e se esso possa promuove la chemioresistenza attivando il TLR2 e altri recettori immunitari. Queste informazioni porteranno allo scopo finale del progetto, iii) la validazione preclinica di nuove terapie combinate basate sullo sviluppo di nuovi nanosistemi teranostici in grado di veicolare nel tumore inibitori del TLR2 e farmaci chemioterapici, al fine di migliorare il trattamento del tumore al seno.
A tale scopo, verranno generati dei modelli murini di cancerogenesi mammaria spontanea con una delezione del Tlr2 in tutti i tessuti o solamente nelle cellule epiteliali del seno, che saranno utilizzati per analizzare il ruolo del TLR2 espresso dalle cellule tumorali o dalle cellule immunitarie nella progressione del tumore mammario. Inoltre, linee cellulari di tumore saranno utilizzate per studiare l'effetto della chemioterapia sull'attivazione di TLR2 indotta da DAMP, e la correlazione tra microbiota mammario e chemioresistenza sarà valutata su biopsie di tumore mammario ottenute dalle pazienti prima e dopo la chemioterapia neoadiuvante, e in modelli preclinici. Nuove terapie combinate basate su nanosistemi teranostici che forniscono inibitori TLR2 e chemioterapia saranno quindi validate in modelli preclinici.
I risultati ottenuti ci permetteranno di chiarire i meccanismi molecolari attraverso i quali il TLR2 promuove la progressione e la chemioresistenza nel tumore al seno, e di sviluppare nuovi protocolli terapeutici più efficaci per la cura di tale patologia. Questo progetto può avere un profondo impatto sulla prognosi delle pazienti con tumore al seno, poiché può fornire una combinazione innovativa di trattamenti che potrebbero essere somministrati in regimi adiuvanti o neoadiuvanti per prevenire lo sviluppo di recidive e metastasi. Infine, questo progetto chiarirà l'interazione tra chemioterapia, microbiota mammario e tumore al seno, offrendo indicazioni sull'influenza che approcci in grado di prevenire la disbiosi possono avere sulla prognosi delle pazienti.