Stato dell'arte: L'infarto miocardico è una delle principali cause di morte nei paesi industrializzati. La perdita di cardiomiociti porta a fibrosi e, nella maggior parte dei casi, a insufficienza cardiaca. Purtroppo, il cuore adulto ha un basso potenziale rigenerativo. Il fattore di crescita epatocitario (HGF) e il suo recettore MET sono coinvolti nella protezione dai danni ischemici e dalla fibrosi, promuovendo la sopravvivenza cellulare e mantenendo l'angiogenesi cardiaca. Inoltre, l'HGF protegge dai danni provocati dall'infiammazione. I straordinari risultati dei vaccini mRNA contro il SARS-CoV-2 prodotti da Pfizer/BioNTech e Moderna hanno aperto la strada a molecole terapeutiche mRNA con ampie applicazioni nel campo dei vaccini e della terapia genica. Recentemente, un'efficiente e specifico raggiungimento del tessuto da parte del carico genico è stata ottenuta mediante modifiche dell'mRNA e nanoparticelle lipidiche, ed è stata utilizzata per la terapia genica.
Obiettivi: Il potenziale terapeutico dell'HGF è limitato dalla sua relativamente breve emivita e dalla sua sequestrazione nella matrice extracellulare. Pertanto, la sua sostituzione con molecole che mimano l'HGF, come gli anticorpi monoclonali agonisti, è giustificata. In lavori precedenti, abbiamo ingegnerizzato un anticorpo ricombinante (RDO24) che, tramite l'attivazione di MET, esercita funzioni anti-infiammatorie e cardioprotettive. In questo progetto, ci proponiamo di sviluppare un RNA modificato N1-metil-pseudouridina (modRNA) che codifica per RDO24 complessato con nanoparticelle lipidiche (LNP) e utilizzarlo per la terapia cardiaca durante l'infarto del miocardio.
Piano di ricerca: In questo progetto, prevediamo di testare il valore terapeutico di RDO24 modRNA-LNP in vivo in un modello murino di ischemia cardiaca. In primo luogo, identificheremo la migliore formula per generare modRNA-LNP, studiando la fattibilità dell'espressione genica di RDO24 con modRNA-LNP in vitro (Task 1&2). Successivamente, indagheremo se RDO24 modRNA-LNP può proteggere le cellule cardiache e vascolari ex vivo (Task 3). Contestualmente, somministreremo RDO24 modRNA-LNP in vivo per migliorare la riparazione cardiaca e la rigenerazione vascolare durante l'infarto miocardico (Task 4). La co-presenza di eGFP modRNA consentirà di tracciare la presenza della terapia nel cuore.
Impatto: La somministrazione di mRNA per l'espressione dell'anticorpo attivante MET in vivo rappresenta uno strumento terapeutico promettente per l'infarto del miocardio, grazie alle sue molteplici azioni nei cardiomiociti: i) anti-infiammatoria, ii) anti-fibrotica, iii) pro-angiogenica, e iv) pro-sopravvivenza (anti-apoptotica e anti-autofagica).
Obiettivi: Il potenziale terapeutico dell'HGF è limitato dalla sua relativamente breve emivita e dalla sua sequestrazione nella matrice extracellulare. Pertanto, la sua sostituzione con molecole che mimano l'HGF, come gli anticorpi monoclonali agonisti, è giustificata. In lavori precedenti, abbiamo ingegnerizzato un anticorpo ricombinante (RDO24) che, tramite l'attivazione di MET, esercita funzioni anti-infiammatorie e cardioprotettive. In questo progetto, ci proponiamo di sviluppare un RNA modificato N1-metil-pseudouridina (modRNA) che codifica per RDO24 complessato con nanoparticelle lipidiche (LNP) e utilizzarlo per la terapia cardiaca durante l'infarto del miocardio.
Piano di ricerca: In questo progetto, prevediamo di testare il valore terapeutico di RDO24 modRNA-LNP in vivo in un modello murino di ischemia cardiaca. In primo luogo, identificheremo la migliore formula per generare modRNA-LNP, studiando la fattibilità dell'espressione genica di RDO24 con modRNA-LNP in vitro (Task 1&2). Successivamente, indagheremo se RDO24 modRNA-LNP può proteggere le cellule cardiache e vascolari ex vivo (Task 3). Contestualmente, somministreremo RDO24 modRNA-LNP in vivo per migliorare la riparazione cardiaca e la rigenerazione vascolare durante l'infarto miocardico (Task 4). La co-presenza di eGFP modRNA consentirà di tracciare la presenza della terapia nel cuore.
Impatto: La somministrazione di mRNA per l'espressione dell'anticorpo attivante MET in vivo rappresenta uno strumento terapeutico promettente per l'infarto del miocardio, grazie alle sue molteplici azioni nei cardiomiociti: i) anti-infiammatoria, ii) anti-fibrotica, iii) pro-angiogenica, e iv) pro-sopravvivenza (anti-apoptotica e anti-autofagica).