A supplementary diet as therapeutic vaccine for pancreatic cancer; finanziato dall’Unione europea – Next Generation EU
Progetto L’adenocarcinoma duttale pancreatico (PDA) rappresenta ancora una necessità medica urgente con pochi progressi nella terapia e nella sopravvivenza dei pazienti. Nuovi regimi di polichemioterapia (CT) recentemente impiegati hanno dimostrato di migliorare la sopravvivenza nei pazienti metastatici e rappresentano anche un'interessante strategia di trattamento neoadiuvante per la malattia localmente avanzata. Mirare al sistema immunitario è un’area di ricerca attiva e comprende diversi approcci per migliorare la risposta al trattamento nei pazienti. Dati precedenti hanno dimostrato che la vaccinazione con l'antigene tumorale associato (TAA) alfa-enolasi (ENO1) da sola e in associazione con CT riduce il l'area tumorale nei topi geneticamente modificati che sviluppano spontaneamente PDA. Il trattamento combinato ha stimolato una risposta cellulare e umorale all'ENO1 e ad altri TAA (ad esempio gliceraldeide-3-fosfato deidrogenasi) e un aumento delle cellule T CD4 e CD8 infiltranti le lesioni tumorali.
La sequenza ENO1 è molto lunga e quindi, identificare le sue porzioni immunodominanti è un approccio razionale per rafforzare e focalizzare la risposta immunitaria specifica agli epitopi immunogenici ENO1, evitando quelle sequenze inutili o in grado di indurre una risposta delle cellule T regolatorie, ad es. attraverso la secrezione di IL-10. Dati preliminari hanno indicato che, rispetto al vaccino ENO1 a lunghezza intera, un nuovo vaccino ENO3PEP induce: i) una risposta effettrice proliferativa e antitumorale più forte da parte dei linfociti T di pazienti sani e con PDA; ii) produzione di IgG anti-ENO1 e IFN-gamma da parte delle cellule T in topi vaccinati.
Attualmente, la produzione di proteine biofarmaceutiche, ovvero anticorpi, vaccini e proteine diagnostiche, si basa prevalentemente su piattaforme basate sulla fermentazione, che hanno scalabilità limitata ed elevati costi di lavorazione a monte e inoltre richiedono fermentatori e infrastrutture su larga scala. Per aggirare le difficoltà tecniche e gli alti costi di tali processi produttivi, le piante possono essere sfruttate operando come bioreattori autonomi per produrre proteine ricombinanti, attraverso le cosiddette “piattaforme di agricoltura molecolare vegetale” che sono economiche e altamente scalabili.
Questo progetto combinerà soluzioni biotecnologiche vegetali per l'espressione di proteine esogene, ovvero la coltivazione di piante in sistemi di coltivazione verticale contenuti e automatizzati, con l'obiettivo di ottimizzare e standardizzare la produzione di proteine ENO1 ed ENO3PEP e migliorare la loro bioattività funzionale nel contrastare la crescita del PDA in modelli murini ortotopici di PDA.
L'ipotesi di lavoro di questo progetto è che una dieta integrata con ENO1 e/o ENO3PEP indurrà una forte risposta immunitaria cellulare e anticorpale; questi dati potrebbero essere utilizzati per disegnare nuove strategie terapeutiche per PDA. La realizzazione di questo progetto di ricerca fornirà per la prima volta un vaccino edibile che avrà un impatto sulla gestione clinica del PDA portando alla definizione di un nuovo protocollo immunoterapico facilmente trasferibile alla pratica clinica.