Mevalonate pathway and cholesterol modulation by p140CAP and UBIAD1 in breast cancer; “finanziato dall’Unione europea – Next Generation EU”
Progetto Il cancro al seno (BC) è il tumore più comune nelle donne e colpisce complessivamente una donna su otto nel corso della sua vita. Sebbene le opzioni diagnostiche e terapeutiche siano migliorate, recidiva, metastasi e resistenza terapeutica rimangono sfide cliniche, che influenzano la qualità della vita e la prognosi. La via del mevalonato (MVA) è una parte essenziale dell'omeostasi cellulare fornendo diversi prodotti isoprenoidi essenziali compreso il colesterolo. Tuttavia, l’attivazione di questa via va in parallelo con l'aumento della biodisponibilità dei suoi prodotti e il loro coinvolgimento diretto in diverse fasi della tumorigenesi, facendo della via del mevalonato
un promettente bersaglio nel trattamento del cancro. Infatti, vi sono prove sempre più evidenti che la regolazione della via del mevalonato e dei suoi prodotti principali possano avere un impatto su processi fisiologici fondamentali come l'adesione cellulare e la progressione del cancro. Tuttavia, la rilevanza dei metaboliti dell’MVA nel cancro al seno è ancora oggetto di dibattito.
Abbiamo raccolto dati preliminari che mostrano che sia le proteine p140Cap che UBIAD1 sono regolatori delle vie MVA, suggerendo così che potrebbero contribuire a smorzare la progressione del cancro al seno in modo MVA-dipendente. A questo scopo vorremmo: 1) eseguire una dissezione molecolare approfondita del percorso MVA in termini di sintesi ed efflusso di colesterolo in vitro e in vivo; 2) esplorare come la compartimentazione intracellulare del colesterolo, cioè in raft lipidici, possa ricollegare la fluidità delle cellule della membrana e la rigidità del tumore; 3) affrontare il ruolo di p140Cap e UBIAD1 nella sensibilità del cancro al seno alle statine e ai farmaci chemioterapici convenzionali. Per realizzare questo progetto, utilizzeremo tecnologie all'avanguardia e innovative come saggi avanzati di biologia cellulare in vivo, studi di metabolomica e la microscopia a forza atomica.
Nel complesso, questo progetto è altamente innovativo nel campo della tumorigenesi mammaria e analizzare il modo d'azione di p140Cap/UBIAD1 nella regolazione nella via del mevalonato farà luce su nuovi meccanismi chiave per individuare bersagli terapeutici.