Protein-protein interactions as regulators of molecular complexes involved in synaptic plasticity: the paradigm of the adaptor protein p140Cap; finanziato dall’Unione europea – Next Generation EU

Le interazioni proteina-proteina (PPI) sono cruciali per la vita cellulare, poiché consentono la trasduzione del segnale spazialmente limitata, grazie all'associazione di adattatori, segnalazione e proteine strutturali. Le interazioni combinatorie danno luogo a un repertorio di molteplici funzioni; quindi, la conoscenza delle PPI e delle regioni che si associano è essenziale per affrontare il ruolo funzionale delle PPI. MOLSYNCAP è il naturale seguito di una collaborazione pluriennale tra i due PI che originariamente contribuirono a decifrare i meccanismi accoppiamento di stimoli meccanici e chimici nel contesto della matrice extracellulare e delle proteine adesive che mediano i contatti cellula-cellula. Il nostro lavoro precedente ha portato a caratterizzare: i) gli hub intracellulari generati dalle proteine adattatrici p130Cas e p140Cap, essenziali per la sopravvivenza, la proliferazione, la migrazione e il differenziamento cellulare; ii) l'associazione dell'integrina beta1 con l'EGFR e il canale K+ Kv11.1. Questo progetto si concentra su p140Cap, un hub molecolare coinvolto sia nell'adesione cellula-cellula/cellula-ECM che nella differenziazione cellulare. p140Cap è altamente espresso nel cervello e nella ghiandola surrenale e scarsamente espresso nei tessuti epiteliali, tra cui la ghiandola mammaria, il polmone e il pancreas. Nei tumori p14Cap ha proprietà soppressive e la sua espressione è correlata ad una maggiore differenziazione sia nel cancro mammario che nel neuroblastoma. p140Cap esercita il suo effetto regolatorio principalmente attraverso la sua capacità di interagire con partner molecolari specifici. Nello specifico, nei neuroni, p140Cap è predominante localizzato sulle spine e arricchito nella densità postsinaptica (PSD), dove interagisce con la proteina dei microtubuli EB3 e la cortactina che lega la F-actina, controllando la funzione della cortactina e modulando la dinamica. Inoltre, nelle spine dendritiche, p140Cap regola la memoria e la plasticità delle sinapsi attraverso la riorganizzazione dell'actina mediata da Src e Citron-N (13). Recentemente abbiamo generato un interattoma sinaptosomico di p140Cap, costituito da interattori implicati in processi sinaptici quali la trasmissione attraverso le sinapsi chimiche, il rimodellamento del citoscheletro di actina e l'organizzazione delle giunzioni cellula-cellula. In particolare, abbiamo recentemente caratterizzato biochimicamente l’interazione di p140Cap con i recettori NMDA (NMDAR) (Angelini, Morellato, et al., 2022), PSD95 e beta-catenina (Salemme et al., 2023). L'alterazione di queste molecole interagenti è spesso coinvolta nelle malattie neurologiche.