Investigating common pathogenic mechanisms of rare genetic hereditary spastic paraplegia; finanziato dall’Unione europea – Next Generation EU
Progetto La paraplegia spastica ereditaria (HSP) è legata a mutazioni in diversi loci genetici, con un'ampia varietà di manifestazioni cliniche con un'ampia varietà di manifestazioni cliniche; nonostante questa complessità, la maggior parte dei geni HSP confluiscono in un gruppo relativamente piccolo di vie cellulari. Nel progetto studiamo due forme di HSP ad esordio precoce e infantile, dovute a mutazioni nel substrato di interazione della Chinasi D di 220 kDa (KIDINS220) che codifica per Kidins220, una proteina di membrana implicata nelle vie neurotrofiche che controllano la sopravvivenza e la maturazione delle cellule neurali, e nel gene Alsin Rho Guanine Nucleotide Exchange Factor (ALS2), che codifica per Alsina, un attivatore di Rac1 e di Rab5 associato all'endosoma. Kidins220 e Alsin condividono una serie di pathways, in quanto sono entrambi coinvolti nel fattore neurotrofico (BDNF), nel traffico dei recettori AMPA, nella funzionalità mitocondriale e nella dinamica del citoscheletro dell’actina.
In questo progetto, ci proponiamo di individuare le vie comuni che sono alterate nelle HSP genetiche rare e di esplorarne la possibilità di un trattamento farmacologico come opzione terapeutica per un numero ristretto di pazienti. Il nostro approccio si baserà su: (i) esperimenti di neurobiologia su modelli di cellule neurali primarie; (ii) esperimenti su cellule staminali pluripotenti indotte derivate da pazienti e differenziate in cellule neurali; (iii) un approccio in silico. La ricerca in vitro si occuperà del modo in cui le mutazioni di Kidins220 e Alsin influenzano le vie sopra menzionate. L'approccio in silico fornirà informazioni sui meccanismi patogenetici e, attraverso lo screening virtuale dei farmaci, sui possibili farmaci che saranno testati usando saggi cellulari. Infine, la collaborazione con i clinici che attualmente seguono i bambini KIDINS220 e ALSIN fornirà il quadro clinico per la nostra analisi.
Il progetto è intrinsecamente multidisciplinare, in quanto i team coinvolti si occupano di aspetti complementari della ricerca proposta: la prof.ssa Cesca (UniTS) per gli esperimenti di esperimenti di neurobiologia e neurofisiologia, il prof. Ermondi (UniTO) per l'approccio in silico e il prof. Santorelli (IRCCS Fondazione Stella Maris, Pisa) per le informazioni cliniche dei pazienti KIDINS220 e ALSIN.
I dati clinici su KIDINS220- e ALSIN-HSP sono limitati e non sono disponibili informazioni per i pazienti di nuova diagnosi sulle loro condizioni o sui possibili trattamenti. Tuttavia, siamo a conoscenza di un numero crescente di pazienti attraverso gruppi basati sul web e associazioni di familiari, che sono in contatto con i richiedenti ed esprimono già la loro volontà di partecipare allo studio. In effetti, la stretta collaborazione tra famiglie e ricercatori è uno dei punti di forza di questa proposta, e uno dei nostri obiettivi è quello di creare una rete di scienziati, clinici e fondazioni familiari che lavorino insieme per aumentare la consapevolezza su queste condizioni rare sia all'interno della comunità scientifica che nella società in generale. Riteniamo inoltre che le informazioni raccolte attraverso il nostro studio possano essere estese ad altre HSP genetiche rare che agiscono sugli stessi percorsi, al fine di identificare trattamenti personalizzati per migliorare la vita dei pazienti e delle loro famiglie.