Targeting cancer recurrence after chemotherapy by interrupting epigenetic modifications and their intergenerational inheritance

Gli incredibili progressi nelle terapie contro il cancro degli ultimi 30 anni hanno significativamente aumentato la sopravvivenza dei pazienti oncologici, ma questo successo spesso comporta costi per la salute futura, come un aumento del rischio di tumori secondari. Questo è particolarmente vero per i pazienti trattati con chemioterapia a base di doxorubicina (DOX), che mostrano una maggiore suscettibilità allo sviluppo di carcinoma mammario (BC) in età avanzata. Tuttavia, il meccanismo attraverso cui la DOX favorisce l'insorgenza di neoplasie secondarie rimane inesplorato. I nostri dati preliminari, ottenuti da un modello murino di chemioterapia con DOX, dimostrano che l'esposizione sistemica diretta alla DOX favorisce la creazione di un microambiente tumorale immunosoppressivo, predisponendo all'insorgenza e alla disseminazione del BC. In modo sorprendente, lo stesso fenotipo immunitario e la propensione allo sviluppo di BC sono stati osservati anche nella progenie dei soggetti esposti (F0 DOX). Dal punto di vista meccanicistico, abbiamo riscontrato che l'alterazione metabolica indotta dalla DOX porta all'accumulo di metaboliti intermedi, fondamentali per le modificazioni epigenetiche, in particolare l'acetilazione delle proteine. Pertanto, ipotizziamo che la DOX promuova cambiamenti epigenetici all'interno del compartimento midollare dei topi F0 DOX, stabilendo un microambiente pro-tumorale che favorisce la recidiva del BC. Inoltre, prevediamo che le stesse modifiche epigenetiche avvengano nella linea germinale e possano essere trasmesse alla progenie, determinando un rischio simile di sviluppo del BC nelle generazioni successive. All'interno di questo progetto, ci proponiamo di: dimostrare il potenziale carcinogenico delle alterazioni fenotipiche immunitarie indotte dalla DOX nei genitori esposti; caratterizzare le alterazioni della cromatina e del trascrittoma indotte dalla DOX nei monociti dei genitori esposti e della loro progenie; validare l'inibizione delle modificazioni epigenetiche come strategia per bloccare la recidiva tumorale nei genitori esposti e nella loro progenie. A tal fine, utilizzeremo approcci all'avanguardia, tra cui xenotrapianti tumorali, trapianto di midollo osseo e analisi FACS del microambiente tumorale, integrati con RNA-sequencing e ATAC-sequencing.