Finanziamento dell’Unione Europea NextGenerationEU M4 C2 investimento 1.1. Unraveling vulnerabilities of drug-tolerant persister cells in gastric cancer
Progetto 13. Breve descrizione della proposta
L'adattamento non genetico consente a una popolazione minore di cellule tumorali di eludere la morte cellulare dovuta alla chemioterapia o alla terapia mirata
entrando in uno stato reversibile di proliferazione lenta definito come stato persistente tollerante ai farmaci (DTP). Questo stato, fornendo la sopravvivenza iniziale sotto
terapia, consente alle cellule persistenti di sopravvivere abbastanza a lungo da acquisire mutazioni di resistenza, con conseguente progressione della malattia.
Coerentemente, mentre i pazienti che ottengono una risposta patologica completa mostrano una sopravvivenza libera da recidiva e una sopravvivenza globale favorevoli,
quelli con cellule vitali residue dopo la terapia mostrano alti tassi di recidiva metastatica e scarsi risultati a lungo termine.
Mentre studi approfonditi sono stati indirizzati all'indagine dei meccanismi molecolari che sostengono la resistenza ai mirati
terapie nel cancro gastrico (GC), non si sa quasi nulla sui percorsi coinvolti nello stato persistente di tolleranza al farmaco successivo
chemioterapia.
L'obiettivo generale di questa proposta è identificare i meccanismi alla base dello stato DTP nel cancro gastrico in risposta a
diversi regimi chemioterapici e per svelare le vulnerabilità delle cellule persistenti. Per raggiungere questo obiettivo, ci applicheremo
analisi multi-omiche e biologiche. Questo approccio genererà un insieme di dati e campioni biologici che rappresenteranno una risorsa
distintivo di questo progetto e una risorsa per le comunità scientifiche e cliniche internazionali. Inoltre, getteranno le basi per l'identificazione delle vulnerabilità cellulari persistenti; esperimenti in vitro e in vivo dimostreranno l’efficacia del trattamento farmacologico di questi tendini d’Achille
tacchi.
Nel dettaglio, gli obiettivi di questo progetto sono i) isolare e caratterizzare cellule persistenti di GC ottenute con diversi regimi chemioterapici,
utilizzato in diverse linee di trattamento; ii) identificare le vulnerabilità cellulari persistenti confrontando il profilo trascrittomico ed epigenetico
di cellule parentali, cellule persistenti, cellule in ricrescita (lavaggio dei farmaci) e cellule resistenti; iii) confrontare il biologico e il molecolare
caratteristiche delle cellule persistenti GC generate da cellule GC di diversi sottotipi molecolari, in risposta a diversi trattamenti; iv)
esplorare possibili strategie per ridurre il numero di cellule persistenti per ritardare la recidiva del tumore e migliorare la prognosi nei pazienti con GC.
Riteniamo che i risultati perseguiti durante il progetto possano avere un impatto rilevante sia in termini scientifici che sociali e potrebbero portare a modificare gli studi clinici e a migliorare il trattamento dei pazienti con GC.