New metabolic players in browning of adipocytes, thermogenic functions and inflammation. - Finanziato dall’Unione europea – Next Generation EU

L’obesità è una malattia metabolica e infiammatoria, caratterizzata da accumulo di grasso ectopico in diversi organi, infiammazione del tessuto adiposo e infiltrazione di macrofagi pro-infiammatori, che portano a insulino resistenza, diabete di tipo 2, malattie cardiovascolari e neurodegenerative, e cancro. A differenza del tessuto adiposo bianco (WAT), che immagazzina energia in eccesso sotto forma di grasso, il tessuto adiposo bruno (BAT) disperde energia sotto forma di calore, agendo come difesa dal freddo e dall’obesità e come regolatore positivo delle funzioni metaboliche. Il BAT è presente nell’organismo sia come organo costitutivo sia come tessuto adiposo beige/brite, derivato dalla conversione del WAT nei depositi di grasso e dai precursori delle cellule muscolari scheletriche. Infatti, il “browning” del WAT e le attività termogeniche del BAT risultano incrementate dall’esposizione a basse temperature, dall’esercizio fisico e dalle catecolamine, così come dall’azione di diverse sostanze, tra cui peptidi e ormoni. Il BAT agisce anche come organo secretorio, rilasciando batochine che regolano varie funzioni a livello locale e periferico. Pertanto, l’identificazione di molecole che promuovono il “browning” risulta essenziale per sviluppare nuove strategie terapeutiche volte a combattere l’obesità e i disordini metabolici. In questo contesto, i peptidi del gene grelina, grelina acilata (AG), grelina des-acilata (UAG) e obestatina (Obe), sono i principali regolatori del metabolismo glucidico e lipidico, dell’adipogenesi, dell’infiammazione e del dispendio energetico. Mentre AG è diabetogena e aumenta la massa di grasso bianco, UAG e Obe mostrano effetti metabolici positivi. I nostri risultati preliminari hanno rivelato che UAG e Obe, ma non AG, promuovono il “browning”, sia nei preadipociti murini 3T3-L1, sia negli adipociti sottocutanei e omentali umani e le funzioni termogeniche. Tuttavia, il ruolo di questi peptidi nelle funzioni metaboliche del WAT e del BAT, sia in condizioni fisiologiche sia patologiche, rimane in gran parte inesplorato. Sulla base di quanto riportato, il nostro obbiettivo è quello di definire ulteriormente il ruolo metabolico e immunomodulatorio di AG, UAG e Obe nel tessuto adiposo e, nello specifico, nel BAT. Nel dettaglio gli obbiettivi definiranno il ruolo di AG, UAG e Obe nel: 1) Rilascio di batochine da adipociti beige/brite sia murini sia umani. 2) Trans-differenziamento di mioblasti in adipociti bianchi e beige/brite. 3) Regolazione dei miRNA durante il trans-differenziamento di adipociti murini bianchi in beige/brite. 4) Bilancio energetico, omeostasi del glucosio, metabolismo mitocondriale e “browning” del WAT in un modello murino con obesità indotta da una dieta ricca di grassi. 5) Plasticità del tessuto adiposo e regolazione delle cellule dell’immunità innata e adattiva in un modello murino con obesità indotta da dieta.