INFRA-P LINEA B - Codice domanda: 378-37 - SILK: "SARS-CoV-2 e non solo: portare fino alla sperimentazione umana..."

La nuova malattia COVID-19 (COronaVIrus Disease) ha trovato la nostra societ  largamente impreparata nell'affrontare un evento pandemico di tale portata. Le epidemie di SARS e MERS dimostrano che COVID-19 non la prima malattia umana grave dovuta a una zoonosi da coronavirus (CoVs) emergenti che l'umanità deve affrontare e che potrebbe quindi anche non essere l'ultima. Ci  nonostante, l’assenza di farmaci anti-CoVs efficaci ha reso la gestione terapeutica del COVID-19 solo quasi di supporto, con l'unico scopo di ridurre la mortalità.  E' quindi evidente che la disponibilità  di farmaci antivirali efficaci contro gli attuali CoVs potrebbe consentirne un rapido riposizionamento contro futuri CoVs emergenti per rallentarne la diffusione, salvare vite e guadagnare cos  tempo per lo sviluppo di vaccini CoVs specifici. E' però  da rilevare come la pandemia COVID-19 ci stia insegnando che anche con la disponibilità  di vaccini anti-CoVs efficaci, l’evoluzione virale possa portare alla diffusione di varianti che sfuggono alla risposta neutralizzante indotta dai vaccini. Pertanto, vi  un’impellente necessità di scoprire molecole in grado di inibire meccanismi cellulari essenziali per il completamento del ciclo replicativo di tutti i CoVs ovvero Host-Targeting Antivirals (HTA) pan-CoVs che possono quindi essere di grande interesse sia per contribuire al controllo terapeutico del CoV pandemico in evoluzione, che essere già disponibili per futuri CoVs emergenti. Supportata da un lungo lavoro preparatorio, questa proposta mira a contribuire alle terapie COVID-19 e alla preparazione per futuri eventi epidemici o pandemici da CoVs emergenti portando fino alla soglia della sperimentazione umana un innovativo HTA pan-CoVs denominato MEDS443, un inibitore della diidroorotato deidrogenasi (hDHODH) sviluppato all’interno di UniTo. Abbiamo solidi dati preliminari in vitro che mostrano come MEDS433 sia un potente HTA. Bloccando la biosintesi delle pirimidine nella cellula infetta, MEDS433   infatti in grado di inibire la replicazione in vitro di diversi CoVs, come SARS-CoV-2, hCoV-OC43 e hCoV-229E con EC50 nel basso nanoM e con Safety Index (SI) incredibilmente elevati.   ragionevole ipotizzare che, proprio per il peculiare meccanismo di azione CoV-indipendente, MEDS433 sia efficace anche contro varianti SARS-CoV-2, presenti e future. Sulla base di una farmacocinetica favorevole e bassa tossicità  in vivo (topo), chiediamo sostegno per ottenere il proof-of-concept di MEDS433 come HTA pan-CoVs a doppia azione in vivo, in grado di ridurre sia la replicazione del virus, sia l'immunopatogenesi (cytokine storm) tipica delle infezioni da CoVs altamente patogeni, e di completare il suo percorso preclinico certificato fino all'ingresso nelle sperimentazioni cliniche per COVID-19.