Le alterazioni precoci dei circuiti cerebellari precedono la neurodegenerazione nella atassia telangiectasia? (Are early cerebellar circuitry deficits precending neurodegeneration in A-T disease?)

L’atassia telangiectasia (A-T) è una malattia autosomica recessiva causata da una mutazione loss of function del gene ataxia-telangiectasia-mutated kinase (ATM) ed è caratterizzata da una atassia cerebellare precoce e progressiva accompagnata da telangiectasia oculocutanea, immunodeficienza, compromissione polmonare ed un aumentato rischio a sviluppare cancro. Studi istologici effettuati su materiali autoptici di cervelli di pazienti A-T, hanno evidenziato l’aspetto più importante di questa malattia che è quello della morte delle cellule cerebellari di Purkinje. ATM ha come funzione principale quello di intervenire nella riparazione dei danni al DNA. Gli ultimi anni è stato dimostrato che a livello citoplasmatico è importante per un corretto rilascio delle vescicole dal terminale presinaptico e mantiene l’omeostasi dei perossisomi e mitocondri prevenendo danni ossidativi. Un aspetto enigmatico della malattia rimane trovare il collegamento tra il mancato funzionamento del gene ATM e la specifica vulnerabilità delle cellule cerebellari di Purkinje. Studi di trascrittomica nei cervelletti di topi mancanti questo gene rivelano che in stadi precoci della malattia, in assenza di sintomi neurologici evidenti, vi sono già presenti importanti alterazioni delle molecole coinvolte nelle vie di segnalazione a livello del cervelletto. Quello che si può ipotizzare è che deficit funzionali possono precedere la morte delle cellule di Purkinje ed evidenziano l’importanza di un intervento precoce. Utilizzando studi elettrofisiologici miriamo a trovare deficit cerebellari funzionali che precedono la degenerazione, nel modello murino, responsabili dell’atassia.