pUS12 del Citomegalovirus Umano: un nuovo bersaglio terapeutico per una strategia innovativa nel trattamento antivirale
Progetto Il Citomegalovirus umano (HCMV) è un patogeno opportunista responsabile di quadri clinici spesso gravi nell'ospite con sistema immunitario immaturo o compromesso da altre infezioni o cause iatrogene. In seguito all’infezione primaria, HCMV stabilisce uno stato di latenza alternato ad acute riattivazioni, che in individui immunocompromessi, dove non sono controllate dall’immunità adattiva cellulare, possono causare infezioni multiorgano associate ad elevata mortalità. Studi epidemiologici hanno poi evidenziato una correlazione diretta tra infezione da HCMV e ipertensione, con conseguente aumento del rischio di aterosclerosi, malattie cerebrovascolari e renali,anche in soggetti immunocompetenti. Le attuali opzioni terapeutiche, il cui uso è limitato solo a pazienti a rischio (trapiantati), sono ridotte ad un esiguo pannello di farmaci che presentano numerose problematiche, tra cui severi effetti collaterali e rapida insorgenza di ceppi virali farmaco-resistenti. Recentemente i Richiedenti hanno caratterizzato la proteina US12 di HCMV come un canale del calcio (Ca2+) di origine virale in grado di alterare l’omeostasi del Ca2+ intracellulare [Luganini et al., 2024 mBIO, in revision], un processo essenziale per un’efficiente replicazione virale, quindi pUS12 potrebbe costituire un potenziale nuovo bersaglio terapeutico. Sulla base delle premesse sopradescritte e dei risultati ottenuti finora, il presente progetto intende identificare, mediante Target-based Virtual Screening di una libreria di Bloccanti del Canale del Calcio (CCBs) approvati per uso clinico, composti ad alta affinità di legame per il poro di pUS12. I CCBs così selezionati verranno poi testati per verificare in maniera approfondita l’attività antivirale contro HCMV e la capacità di inibire la funzione di canale di pUS12, al fine di validarli come nuovi candidati antivirali per una migliore gestione delle infezioni da HCMV.