Understanding and targeting cancer and cancer-related muscle atrophy; finanziato dall’Unione europea – Next Generation EU

La cachessia è una condizione pericolosa per la vita associata a diverse patologie, tra cui insufficienza cardiaca cronica, HIV e cancro. In malati di cancro, la sua prevalenza è del 50-80%. La cachessia è la causa diretta di almeno il 20% dei decessi associati al cancro. attualmente è un bisogno medico insoddisfatto. La sua caratteristica principale è il massiccio atrofia del muscolo scheletrico, anche in assenza di perdita di grasso, che non può essere ripristinato aumentando l’assunzione di cibo. Nonostante il suo enorme impatto sulla qualità della vita e sulla morbilità, la cachessia è presente ha ricevuto minore attenzione rispetto ad altri campi della ricerca sul cancro, essendo solitamente considerato un aspetto secondario irreversibile complicazione dello stato patologico. Tuttavia, la cachessia tumorale contribuisce direttamente a limitare ulteriormente la tolleranza alla chemioterapia restringendo le opzioni terapeutiche. I pazienti cachettici presentano diversi sintomi, tra cui: sensibilità all'insulina alterata, interrotta comportamento alimentare (con conseguente anoressia), infiammazione cronica, aumento della lipolisi, passaggio del tessuto adiposo dal bianco al marrone termogenico cellule e un maggiore dispendio energetico a riposo. Tuttavia, la principale manifestazione della cachessia neoplastica è la perdita di peso, associato ad atrofia muscolare. L'atrofia del muscolo scheletrico è uno dei fattori chiave nella progressione della cachessia, causando affaticamento e difficoltà respiratoria. Di conseguenza, è stata effettuata la prevenzione sperimentale dell'atrofia del muscolo scheletrico in diversi modelli murini di cancro dimostrato di prolungare notevolmente la sopravvivenza, rendendo la prevenzione dell’atrofia del muscolo scheletrico un obiettivo critico per le terapie emergenti. Metabolismo all'interfaccia tra cachessia e tumore Il cancro è un disturbo che richiede energia. In effetti, nei tumori è necessario un elevato tasso metabolico per generare energia, riducendosi equivalenti e biomassa per sostenere la proliferazione e contrastare l'induzione della morte cellulare. Il metabolismo del tumore è per lo più associato alla glicolisi aerobica costitutiva e al metabolismo della glutammina. Tuttavia, i tumori normalmente affrontano i nutrienti deprivazione, a causa sia della perfusione inefficiente che dell’alto tasso metabolico, e dell’uso di altri nutrienti diversi da quelli il glucosio e la glutammina si stanno progressivamente apprezzando. La robustezza metabolica nei tumori si acquisisce sviluppando a notevole plasticità metabolica per sopravvivere e progredire in un ambiente difficile. Fino ad oggi sono state identificate cellule tumorali ricollegare i loro flussi metabolici verso l'uso di aminoacidi circolanti come glutammina, acidi grassi, acetato e proteine ​​mediante macropinocitosi. Compromettere questa plasticità adattiva impedisce le fasi iniziali della trasformazione e dell’insorgenza del tumore . Il metabolismo del cancro è sostenuto anche da altre strategie autonome non cellulari che richiedono l’inizio della simbiosi metabolica tra popolazioni di cellule tumorali o lo sfruttamento del ciclo di Cori nel fegato per convertire il lattato derivato dal tumore in glucosio (19). Tuttavia, la misura in cui la mobilitazione dei nutrienti dal corpo durante la cachessia potrebbe favorire la progressione del cancro è ampiamente chiarita sconosciuto. Un importante regolatore dell'assorbimento degli aminoacidi è la piccola GTPasi KRas, un proto-oncogene soggetto a mutazioni di attivazione nel cancro. KRas guida l’insorgenza del cancro, principalmente nel pancreas, ma è spesso attivato anche nel cancro del colon-retto, due tipi di cancro naturalmente incline alla cachessia. Poiché questi tipi di cancro sono anche altamente metastatici, si può dedurre che la cachessia sia associata alla malattia metastatica allo stadio termin